中医药调控类风湿关节炎信号传导通路研究现状.docVIP

中医药调控类风湿关节炎信号传导通路的研究现状 　　【摘 要】 类风湿关节炎发病与遗传、环境、感染等多种因素有关，目前仍无治疗的特效药。中药在治疗痹证方面有其独特的效果，但其现代药理学机制尚未完全阐明，从而限制了中药的开发利用。多条信号通路被证实在类风湿关节炎的发病中起着重要作用，国内外研究显示中药治疗类风湿关节炎与信号传导通路有关。近年来研究发现，中药在治疗类风湿关节炎中的机制主要是通过影响相关信号通路的传导来减轻炎症反应，抑制血管翳的生成，延缓骨破坏。为进一步研究中药治疗类风湿关节炎的机制提供理论基础，为其临床应用提供依据。 　　【关键词】 关节炎，类风湿；中药；信号传导通路；机制 　　类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以关节病变为主的慢性全身性自身免疫性疾病。其病理表现为滑膜增生、血管翳的生成以及关节软骨的破坏，在病程中滑膜细胞的增生是由炎性因子和蛋白降解酶激活细胞内的蛋白激酶所致，滑膜细胞增殖在细胞分子水平上经历胞外的信号刺激、胞内信号传导及核内基因的转录活化。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、表皮生长因子（EGF）、转化生长因子-β（TGF-β）是常常刺激滑膜细胞增殖的细胞因子。不同的信号传导通路使不同刺激因子的基因表达存在差异。胞内信号传导通路是胞外刺激与核内基因活化的偶联环节，对于滑膜细胞过度增殖起着至关重要的作用[1]。由于RA的具体病因不明，治疗效果也不理想，临床上使用的药物主要有非甾体抗炎药、免疫抑制剂、激素以及生物制剂。这些药物在治疗疾病的同时不可避免地产生相应的不良反应，并且生物制剂价格昂贵，患者无法长期坚持治疗。研究表明，中药在治疗RA方面取得较好的疗效，其能止痛、消肿、减少骨破坏、改善活动受限，并且减轻西药的不良反应，增强西药的疗效[2]。随着中药现代化推进，一些中药在治疗RA方面已达细胞分子水平。本文总结近年来中药在治疗RA方面几条重要的细胞信号通路，分别为Janus激酶/信?转导子与转录激活子（JAK/STAT）信号通路、丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）信号通路、核转录因子-κB（NF-κB）信号通路、磷脂酰肌醇3激酶-AKT/蛋白激酶B（PI3K-AKT）信号通路、Wnt信号通路，为其进一步研究提供参考。 　　1 中医药调控与RA有关的信号传导通路 　　1.1 威灵仙总皂苷能调控JAK-STAT信号传导通路减轻炎症反应 JAK/STAT信号通路被干扰素（IFN）、IL-6等多种细胞因子激活，是调节细胞的生长、活化、分化、凋亡及其功能发挥过程中一条重要的细胞内信号转导途径。RA的发生、发展与多种细胞因子有关，如IL-6、TNF-α、IFN-γ等，这些细胞因子在调节机体炎症反应中发挥了重要的作用[3]。IL-6激活JAK/STAT途径促使pSTAT3表达，加重关节的炎症，是RA发病的主要机制之一。其中STATs酪氨酸磷酸化是其发挥多种生物学效应的关键环节[4]。因此，在延缓和治疗RA中阻断酪氨酸磷酸化是抑制JAK-STAT信号传递的重要途径。目前研究发现，从传统的祛风湿药威灵仙中提取的有效成分威灵仙总皂苷（TSC）能够降低促炎细胞因子IL-6的含量，提高抑炎细胞因子IL-10的表达；并且能降低佐剂性关节炎大鼠滑膜细胞中磷酸化JAK2及非磷酸化JAK2（p-JAK2，JAK2）、磷酸化STAT3及非磷酸化sTATS3（p-STAT3，STAT3）的蛋白表达，抑制JAK2/STAT3信号通路；TSC能调控JAK-STAT信号传导通路减轻炎症 　　反应[5-6]。 　　1.2 中药能调控MAPK信号传导通路抑制炎症反应 MAPK是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其作用是把细胞外的刺激信号传递到细胞内，调节细胞的增殖、分化、转化及凋亡[7]。在RA中，MAPK调节着免疫介导的炎症、滑膜细胞的炎性增生和骨破坏三大病理过程。MAPK家族由酪氨酸磷酸蛋白激酶p38（亚型p38α、p38β、p38γ和p38δ）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、细胞外信号调节激酶（ERK）1/2、ERK3/4和ERK5/BMK1（bigMAP kinase 1）五大成员组成。p38促分裂原活化蛋白（MAP）激酶调节致病细胞因子如IL-1和TNF-α的产生，继而激活MAP激酶的激酶7（MKK7）诱导JNK信号通路产生细胞因子和基质金属蛋白酶（MMPs），加重炎症反应。ERK起着细胞因子介导嗜中性粒细胞黏附和聚集的关键作用。MMPs、促炎性细胞因子使滑膜细胞中的p38 MAPK、ERK1/2和JNK持续性激活，介导滑膜组织的增殖[8]。p38 MAPK活化并向核内移动，磷酸化转录因子如ATF2、MEF2C、SAP1等，诱发IL-8之类的炎症趋化因子和单核细胞趋化蛋白