他汀类药物降血脂及防治冠心病作用研究进展.docVIP

他汀类药物降血脂及防治冠心病作用的研究进展 　　摘要：本文综述了他汀类药物降血脂及防治冠心病作用的研究进展，为今后血脂与冠心病关系的研究提供依据。 　　关键词：他汀类药物；冠状动脉粥样硬化性心脏病；血脂；临床实验 　　目前，心血管病的发生率和病死率在不断的上升，已居我国人口病死率的首位，而冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）是危害健康最严重的心血管病之一。大量的流行病学、基础及临床研究已经公认，血脂异常是CHD发病与进展的重要危险因素之一。随着对血脂异常与冠心病关系方面认识的提高，调脂治疗越来越受到关注。 　　1血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平与CHD的关系 　　研究表明，血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平与CHD危险存在密切关系，并且是对数线性关系[1]。基础研究发现： LDL-C颗粒小，可透过内膜，进入动脉内皮下层。潴留在此的LDL-C被氧化修饰后可被巨噬细胞摄入，继而变成泡沫细胞。后者融合并破裂，释放出大量胆固醇，构成粥样斑块核心（脂质池）的主要成分。由此可见， LDL-C升高是动脉粥样硬化（AS）发生、发展的必备条件。我们既往降脂达标治疗模式已沿用了15年，放弃以LDL-C目标值达标的模式会有一定的困难。但众多的高质量研究证据明确证明ASCVD事件的降低是通过最大可耐受的他汀治疗强度实现的[2]。 　　2他汀类药物 　　2.1药理作用 　　2.1.1降脂作用 他汀类药物是羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，最早于20世纪70年代由Endo[3]等人首先发现。它们来源于桔青霉素的培养液中，分离出可抑制HMG-CoA还原酶的菌株。他汀类不仅具有最强效降低血浆胆固醇的作用，而且也能发挥全面调节血脂的疗效。这类药物不仅能大幅度地降低总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），而且能有效地降低轻至中度的高甘油三酯血症，而且还能使高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高。总而言之，他汀类是一类较全面的调脂药物。 　　人体的胆固醇来源有两条途径：①由食物中摄取；②体内合成。机体内胆固醇的合成受许多因素的影响，主要因素有饮食成分、消化道吸收情况、胆汁酸中胆固醇的排泄、体内胆固醇的转化及各种胆固醇合成相关酶的活性等。影响细胞内胆固醇合成的关键酶是3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶。 　　他汀类的化学基团与 HMG-CoA极为相似，对胆固醇合成过程中的早期限速酶即HMG-CoA还原酶有特异的竞争性抑制作用，因此可以抑制细胞内胆固醇的合成。而胆固醇在肝脏中的合成一旦受到抑制，就会造成细胞内游离胆固醇含量减少，通过细胞内胆固醇调节元件的作用，刺激肝细胞表面 LDL受体的数目增加。细胞（主要是肝细胞）表面 LDL受体代偿性上调，会加速摄取血浆中的 LDL，最终导致 LDL和其他富含载脂蛋白（apo）B的脂蛋白颗粒包括中间密度脂蛋白和较低密度脂蛋白（VLDL）的摄入和分解加速。同时，有研究观察到他汀类还抑制肝脏内富含 apoB脂蛋白的合成。 　　2.1.2降脂外作用（非调脂作用）[4-10] 　　2.1.2.1改善内皮细胞功能 有报道在家族性高胆固醇血症患者中，长期辛伐他汀治疗可以明显改善内皮功能。Tsunekawa[11]等给老年糖尿病患者短时间内服用西立伐他汀，在血脂水平未改变的情况下，已有改善损害的内皮细胞功能作用。Vasa[12]等用他汀类药物治疗稳定型冠心病患者时，发现他汀类药物可以增加循环血中的内皮前体细胞的数量并增加其功能，并认为内皮前体细胞参与缺血损伤后的再修复作用是他汀类药物治疗冠心病的作用机制之一。综上所述，他汀类药物可能通过不同作用机制而直接影响内皮细胞的合成与分泌，从而改善血管内皮细胞功能。 　　2.1.2.2抑制炎症反应 他汀类药物抑制巨噬细胞趋化因子（MCP-1）表达和分泌，阻止单核细胞及其它炎性细胞浸润，显著减少动脉硬化内膜、中层的巨噬细胞和新生血管数量。 　　2.1.2.3对血管平滑肌的作用 他汀类对细胞增殖的影响，可从细胞及分子水平上加以阐明。由于在抑制胆固醇合成的同时，也使甲羟戊酸途径的其他产物如非甾醇的异戊二烯类（长萜醇、辅酶Q、异戊烯基tRNA）等生成受阻。这些异戊二烯类物质，可使细胞内的某些蛋白质异戊二烯化而活化其功能，致使细胞增殖信号表达增加。他汀类通过减少某些蛋白质的异戊二烯化而抑制细胞的增殖。 　　2.1.2.4抑制血小板聚集和血栓形成 他汀类药物抑制巨噬细胞表达组织因子（tissue factor，TF），降低血浆纤维蛋白原、血栓烷A和血栓烷B，抑制血小板聚集。此外，它还可直接抑制血栓形成。 　　2.1.2.5对斑块稳定性的影响 可增加粥样斑块的稳定性。粥样斑块是由增生的平滑肌细胞、巨噬细胞、纤维组织和脂类等组成，其核