UbiquitinB在HDAC抑制剂选择性诱导肿瘤细胞凋亡中的机制分析-妇产科学专业论文.docxVIP

华中科技大学博士学位论文 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 5 5 (UbB). The expression of UbB was selectively up-regulated by TSA in tumor cells, but not non-malignant cells. Further observation indicated that TSA induced a substantial dissipation of mitochondrial transmembrane potential, release of cytochrome c into the cytosol, and proteolytic cleavage of caspases 3/9 in HeLa cells which was apparently mediated by ubiquitylation and the subsequent degradation of mitochondrial membrane proteins including BCL-2 and MCL-1. In contrast, knockdown of UbB expression inhibited the TSA-induced apoptotic cascade by abolishing TSA-induced ubiquitylation and the subsequent degradation of mitochondrial membrane proteins. Furthermore, apicidine, another HDACi, exhibited activity similar to that of TSA. Interestingly, TSA induced UbB-dependent proteasomal degradation of BCR-ABL fusion protein in K562 leukemic cells. Conclusion Ubiquitin B and Ubb-dependent proteasomal protein degradation play an essential role in HDACi-induced tumor selectivity. The mechanism provides a novel starting point for dissecting the molecular mechanism underlying the tumor selectivity of HDACi. Key Words HDAC inhibitor; SMART; Ubiquitin B; apoptosis 独创性声明 本人郑重声明，本学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研 究成果的总结。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其 他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本人将承担本声明引起的一切 法律后果。 学位论文作者签名： 日期： 年 月 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有 权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和 借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据 库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 本论文属于 保密□，在 年解密后适用本授权书。 不保密□。 （请在以上方框内打“√” ） 学位论文作者签名： 指导教师签名： 日期： 年 月 日 日期： 年 月 日 华中科技大学博士学位论文 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 PAGE 10 PAGE 10 第一部分 建立 SMART 技术筛选 Trichostatin A 诱导 肿瘤细胞凋亡的作用靶点 前 言 组蛋白去乙酰化酶（Histone Deacetylases，HDACs）抑制剂是一类新型抗肿瘤药 物，对多种肿瘤细胞中具有抑制增殖、诱导凋亡和分化的作用。目前，全球有超过 100 个关于 HDAC 抑制剂的临床试验正在进行，并已取得令人振奋的结果，显示了该药良 好的临床应用前景[1-3]。2006 年，美国食品与药品管理局（FDA）正式批准第一个 HDAC 抑制剂——Zolinza 胶囊（Vorinostat）上市，用于治疗皮肤 T 细胞淋巴瘤[4]；2006 年 11 月，我国第一个具有自主知识产权的 HDAC 抑制剂——西达本胺正式