Th17细胞相关细胞因子与系统性红斑狼疮的发病机制研究-流行病与卫生统计学专业论文.docx

安徽医科大学博士学位论文 安徽医科大学博士学位论文 PAGE PAGE 3 发生 EAE 和 CIA；其次，应用抗-IL-23p19 亚单位的单克隆抗体（mAb）或抗 -IL-12p40 mAb 抑制了多种炎症性细胞因子（如，IL-17、IL-6、IFN-γ、IL-1β 和 TNF）的产生，从而缓解了 EAE。最后，过继性转移髓磷脂神经胶质细胞特异的 产生 IL-17 的 T 细胞，而不是产生 IFN-γ 的 T 细胞，能够诱发受试鼠发生 EAE。 与 Th17 在自身免疫性炎症中的作用类似，IL-17 基因敲除小鼠不易发生 EAE 和 CIA，或者是病情较轻。此外，给予 CIA 和 EAE 小鼠模型注入抗-IL-17 mAb 明 显减轻了病情。最近，McGeachy 等的一项研究进一步证实，Th17 的致病性是由 IL-23 介导的，而不是 TGF-β 和 IL-6。事实上，不仅 IL-23，其受体 IL-23R 在 Th 细胞分化为 Th17 细胞的过程中也起着重要作用。研究表明，编码 IL-23R 基 因区域的基因（single nucleotide polymorphism, SNP）与很多自身免疫性疾病， 如 crohn’s 病、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）和 Graves’眼病等，具有 相关性。由此可见，IL-23--Th17 轴而不是 IL-12--Th1 轴，在自身免疫性疾病的 发生、发展中起着关键作用。 既往研究表明，IL-17 能够促进 SLE 中的炎症反应，诱发一系列前炎症因子 （包括 IFN-γ、IL-2 和单核细胞-集落刺激因子）产生增加。Dong 等发现 IL-17 可能通过诱发 IgG、抗 dsDNA 抗体和外周血单核细胞 IL-6 的过度产生，从而导 致狼疮肾炎。Hsu 等进一步证实，IL-17 可以通过诱导自发性生发中心形成而促 进自身免疫性疾病的发生。 以上这些证据均显示，Th17 可能在 SLE 的发病中起着重要作用。然而目前 关于 Th17 细胞及其相关细胞因子在 SLE 中的作用研究还很有限，本课题组根据 最新的研究进展，提出假设：SLE 中可能存在 Th17 细胞数量的异常及其相关细 胞因子表达水平的异常，而且这些异常很可能与疾病活动度，不同的临床和实验 室特征有关。深入研究 Th17 及其细胞因子在 SLE 发病中的作用，将有望找到新 的生物学标记和治疗靶点。 目的 （1）比较SLE患者和正常对照之间，SLE合并肾炎患者和未合并肾炎患者之 间血清Th17相关细胞因子（包括IL-17、IL-21、IL-22、IL-23）表达水平差异， 分析SLE患者血清Th17相关细胞因子与SLE疾病活动指数及临床与实验室特征 的关联，并探讨SLE患者血清Th17细胞因子水平之间的关联。 （2）比较SLE患者和正常对照之间，SLE合并肾炎患者和未合并肾炎患者之 间Th17通路相关细胞因子与趋化因子mRNA表达水平差异。 方法 病例来自于安徽医科大学附属省立医院风湿免疫科和安徽医科大学第一附 属医院风湿免疫科的 SLE 患者。SLE 的诊断依据 1997 年美国风湿病学会修订的 SLE 分类标准。正常对照为：不符合 SLE 诊断标准；无重大疾病史；未长期使用 激素或免疫抑制剂；本人或直系的亲属无自身免疫性疾病。收集 57 例 SLE 患者， 30 例正常对照用于血清 Th17 相关细胞因子（包括 IL-17、IL-21、IL-22、IL-23） 表达水平。另外收集 25 例 SLE 患者、15 例正常对照用于 Th17 相关细胞因子 mRNA 表达水平检测。问卷调查收集一般情况和临床资料，并进行 SLE 疾病活动指数 （SLE disease activity index,SLEDAI）评分。获得研究对象知情同意后，抽取外 周静脉血。 采用 ELISA 试剂盒检测 SLE 患者和正常对照之间，SLE 合并肾炎患者和未 合并肾炎患者之间血清 Th17 相关细胞因子（包括 IL-17、IL-21、IL-22、IL-23） 表达水平。 采用Th17 Pathway Q-PCR array检测Th17相关细胞因子mRNA表达水平。 采用SPSS 10.0进行统计分析。 结果 （1）SLE 与正常对照之间、SLE 肾炎和非肾炎患者之间、活动期和非活动 期 SLE 患者之间血清 Th17 相关细胞因子（包括 IL-17、IL-21、IL-22、IL-23） 表达水平的比较 与正常对照相比，SLE 患者血清 IL-17 水平显著升高（P0.001），血清 IL-21 （P=0.026）和 IL-22（P0.001）水平显著降低，IL-23 水平无显著变化（P=0.348）；