沉默信息调节因子1及其与痛风和高尿酸血症关联研究进展.docVIP

沉默信息调节因子1及其与痛风和高尿酸血症关联研究进展 　　摘 要 沉默信息调节因子1为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖的脱乙酰化酶，其功能广泛而复杂，包括在细胞存活、增殖等过程中都有重要的生理作用。研究发现沉默信息调节因子1可调节糖、脂代谢，且对炎症反应有一定的抑制作用，故有可能通过抑制血尿酸水平升高、阻断炎症反应而对慢性痛风反复发作产生一定的预防作用。本文介绍沉默信息调节因子1的主要生物学功能及其与痛风和高尿酸血症的关联。 　　关键词 沉默信息调节因子1 白藜芦醇 炎症 高尿酸血症 痛风 　　中图分类号：R589.7 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2015）11-0019-04 　　Abstract Sirt1 is a nicotinamide adenine dinucleotide-dependent class III histone deacetylase. It has been shown to be involved in a variety of pathophysiological processes， such as cell growth and proliferation. Recent research work showed that Sirt1 could regulate metabolism modulation such as glycometabolism and lipid metabolism， and had a certain inhibition of inflammatory response and accordingly might have a preventive effect on the recurrent attacks of gouty arthritis by its inhibition of the inflammation and hyperuricemia. Here we review the biological properties of Sirt1 and its possible functions for the treatment of gout and hyperuricemia. 　　Key words Sirt1； resveratrol； inflammation； hyperuricemia； gout 　　沉默信息调节因子（silent information regulator， SIRT）1为sirtuin蛋白家族成员之一，存在于真核和原核生物中。SIRT1在细胞存活、增殖等过程中发挥着重要的生理作用，其功能失调涉及多种疾病（如肿瘤、糖尿病、心血管疾病和慢性炎症等）的发生与发展。近年研究发现，SIRT1不仅有显著的代谢调节作用，而且对炎症反应也有一定的抑制作用，故有可能通过抑制血尿酸水平升高、阻断炎症反应而产生一定的慢性痛风反复发作预防作用。本文拟对SIRT1在该领域的研究进展作一综述。 　　SIRT1及其激动剂白藜芦醇 　　哺乳动物体内的sirtuin蛋白有7种，即SIRT1 ～ SIRT7，它们分布在体内多种细胞中，目前研究最多的为SIRT1（即sirtuin 1）。SIRT1为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide， NAD）依赖的脱乙酰化酶，其催化核心由2个基本结构域组成：一个为大的NAD结构域，主要由Rossmann折叠构成，保守性较高；另一个为小的亚结构域，包含1个锌结合构件和1个螺旋构件，保守性相对较低。大、小结构域之间有1个裂隙，底物在此与NAD结合形成酶-底物的β-折叠结构域，发生酶催化反应[1]。 　　白藜芦醇（resveratrol）为一种天然物质，其化学名为芪三酚，即3，5，4’-三羟基-二苯乙烯，主要存在于葡萄、虎杖、浆果和花生等植物中，有顺式和反式2种构型，反式白藜芦醇的生物学活性更为稳定。白藜芦醇是最早被发现的可激活SIRT1的多酚类化合物[2]，研究发现其能通过激活SIRT1而产生多种生物学效应。 　　SIRT1的主要生物学作用 　　调节细胞代谢 　　SIRT1可调节细胞的分化、增殖和衰老，这主要归因于其对转录因子FOXO和p53的调节[3-4]。在衰老的小鼠胚胎成纤维细胞或人内皮细胞中，SIRT1的表达水平明显下降。磷酸化或乙酰化等修饰可导致FOXO3转录活性丧失，而SIRT1则可通过其脱乙酰化作用恢复FOXO3的功能，使细胞周期阻滞、允许细胞有充分的时间修复损伤的DNA或抵抗氧化应激，同时也可上调DNA修复机制，通过激活细胞周期调节蛋白D、生长阻滞和DNA损伤诱导蛋白45、细胞周期调控因子p27Kip