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嵌合抗原受体修饰T细胞免疫治疗研究进展 　　摘 要：随着医疗水平的不断进步，嵌合抗原受体修饰的T细胞在恶性肿瘤治疗中的应用也越来越广泛，给肿瘤患者的治疗带来了新的希望。肿瘤免疫治疗主要是针对人体自身的免疫系统，构建具有较强特异性识别能力的嵌合抗原受体，使其能够对肿瘤抗原进行准确识别，并对肿瘤细胞进行有效的杀伤，从而缓解肿瘤患者的症状，提高肿瘤治疗效果，嵌合抗原受体T细胞在肿瘤的治疗中发挥着重要作用。因此，本文对嵌合抗原受体修饰T细胞的结构及原理进行了分析，了解嵌合抗原受体修饰T细胞的研究进展以及在肿瘤治疗方面的应用效果，并进行综述。 　　关键词：嵌合抗原受体；T细胞；免疫治疗；肿瘤细胞 　　中图分类号：R730.51 文献标识码：A 文章编号：1671-2064（2017）14-0222-02 　　肿瘤一直是威胁人们生命安全的重要疾病，传统对于肿瘤的治疗方法主要包括手术治疗、放射治疗以及化学治疗等方式，这些治疗方法虽然能够取得一定的效果，但是在防止患者肿瘤转移以及复发等方面还是存在诸多不足，而且患者存活率较低。随着近年来医学技术的不断进步，人们对肿瘤免疫治疗的研究也越来越多，其中最主要的就是嵌合抗原受体修饰的T细胞免疫治疗，即CAR-T。CAR-T能够有效弥补传统治疗法的不足，CAR-T主要通过人体自身的免疫系统来杀伤肿瘤细胞，在治疗各种恶性肿瘤过程中发挥着重要作用。为此，本文对嵌合抗原受体修饰的T细胞免疫治疗的研究现状进行了综述。 　　1 CAR-T的结构及原理 　　CAR-T的结构主要由三个部分组成，包括胞内区、胞外区以及跨膜区，每个部分都有其独特的作用和功能，胞外区是决定CAR-T特性异的重要部分，这种特异性是其他结构所不具有的。胞外区的主要作用是对靶细胞表面的特异性抗原进行准确的特异性识别，从而使得CAR-T能够发挥出相应的作用。CAR-T胞内区的主要作用是信号转导，这是由胞内区的免疫受体络氨酸活化基序所决定的[1]。另外，CAR-T的跨膜区则主要由CD3、CD4以及CD28等结构组成。 　　嵌合抗原受体的首次提出是在1989年，Gross提出构建嵌合抗原受体来对抗恶性肿瘤。虽然T细胞是人体具有抗肿瘤特异性的细胞，但是由于受诸多因素影响，T细胞的作用具有局限性，所以构建嵌合抗原受体能够有效克服这种局限性，其主要作用原理就是将编码的CAR基因插入T细胞，对T细胞进行修饰，然后使得T细胞在经过体外扩增和纯化后回到体内，同时使其具备结合肿瘤抗原以及特异性识别等功能，使得T细胞不受患者局部免疫环境的影响，达到杀伤肿瘤细胞的目的。 　　2 CAR-T结构的发展 　　随着社会的不断发展和医疗水平的不断进步，嵌合抗原受体的结构也在不断发展和完善，从嵌合抗原受体结构研发至今，已经发展到了第四代。随着CAR-T结构的不断完善，其免疫治疗作用也越来明显。第一代CAR-T功能比较简单，只能对靶抗原进行识别，同时激活患者体内的T细胞，由于缺乏协同刺激分子，所以该阶段CAR-T刺激T细胞的水平较低，导致修饰T细胞的增殖能力也较弱，无法在患者体内持续发挥抗肿瘤作用。为了有效解决这个局限性，CAR-T在第二代时增加了1个协同刺激分子，使得CAR-T具有了双重活化的作用，大大增强了T细胞的持久增殖能力，从而提高了抗肿瘤的效果。CAR-T发展到第三代时，增加了2个以上的协同刺激分子，使得T细胞实现了长久增殖和持续活化的能力，T细胞杀伤肿瘤细胞的能力大大增??。之后人们又研发出了第四代CAR-T，第四代增加了编码CAR和启动载体，与第三代CAR-T相比，第四代能够产生更有效的信号，而且还能招募免疫系统中的其他成员参与进来，使得CAR-T抗肿瘤的能力更强。 　　3 嵌合抗原受体技术的创造性发展 　　第一代的嵌合抗原受体证明了它能够对抗原进行识别，并且能够靶向激活细胞，但是因为它缺乏协同刺激信号，因此它还不能够将T细胞完全激活，并且那些已经被激活的T细胞抗肿瘤的效应会在很大程度上受到限制[2]。经过研究，在嵌合抗原受体的细胞之中添加了一个协同刺激分子，于是出现了二代嵌合抗原受体。如果在嵌合抗原受体的细胞之中添加两个以上的协同刺激分子，于是出现了三代嵌合抗原受体。在临床上主要采用二代嵌合抗原受体进行试验，虽然在理论上二代嵌合抗原受体的作用应该弱于三代嵌合抗原受体，但是三代嵌合抗原受体很可能泄露信号，因此采用二代嵌合抗原受体进行试验[3]。 　　4 CAR-T在临床免疫治疗中的应用 　　4.1 血液系统肿瘤的治疗 　　血液肿瘤细胞是威胁人们生命安全的重要肿瘤，其中比较常见的包括白血病、恶性淋巴癌以及骨髓瘤等，随着人们生活水平的不断提高，血液肿瘤疾病的发生几率也在逐年上升。CAR-T具有较强的杀伤肿瘤细胞的能力，而且给患者造成的副作用