慢性阻塞性肺疾病外周骨骼肌功能障碍研究新进展.docVIP

慢性阻塞性肺疾病外周骨骼肌功能障碍研究新进展 　　摘要：慢性阻塞性肺疾病（COPD），不仅仅是一种局限于气道和肺部的疾病，而是一种可以累及肺外各器官的全身疾病，特别是骨骼肌功能障碍，严重影响患者的生活质量，骨骼肌功能障碍的机制与全身性炎症反应及营养不良、内分泌紊乱、氧化应激等有关，近年发现β烯醇化酶参加了肌肉萎缩的发生，但具体机制尚不清楚，这一机制可能为COPD 防治提供新的策略。 　　关键词：慢性阻塞性肺疾病；骨骼肌功能障碍；骨骼肌萎缩 　　慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease， COPD），不仅仅是一种局限于气道和肺部的疾病，而是一种可以累及肺外各器官的全身疾病。COPD的全身性效应（肺外表现）主要表现为骨骼肌萎缩及无力（SMW），骨骼肌功能失调（SMD[1，2]；营养不良及体重减轻；躯体构成改变（表现为骨骼肌纤维转换、骨骼肌氧化代谢表型改变等）；骨质疏松、情绪异常、睡眠差等[3，4]；其中骨骼肌功能障碍尤为突出[2，3]。这些肺外病变进一步导致肺功能的下降[5]、生活质量的下降、死亡率的增加，从而影响患者的预后，而骨骼肌萎缩近年来更被认为与COPD病死率密切相关，外周骨骼肌功能下降作为其主要表现之一，常始于COPD疾病的早期，不仅是患者日常活动受限和生活质量下降的主要原因之一，同时也是影响COPD 严重程度的重要因素之一。目前COPD骨骼肌功能障碍的发病机制尚不明确，因此，对COPD患者骨骼肌功能障碍发生机制的探索，有可能为防治COPD提供新的途径。 　　1 COPD患者与外周骨骼肌功能障碍 　　近年来越来越多的研究发现，在运动受限的COPD患者中，约40%患者的肺功能并没有严重受损，而表现为明显的骨骼肌功能障碍。COPD患者在疾病进展中常伴有不明原因的体重下降，导致其运动受限，特别是中到重度患者外周骨骼肌普遍存在不同程度的肌萎缩，表现为肌力、耐力的下降及易疲劳。Cochrane WJ等发现体重丢失直接影响愈后，营养不良不仅与病死率相关，而且直接导致外周骨骼肌功能失调；运动耐力降低；健康相关生活质量降低。 　　2 外周骨骼肌功能障碍的特征 　　人体骨骼肌纤维分为两种类型：需氧Ⅰ型纤维和厌氧Ⅱ型纤维，又可分为纯Ⅰ、Ⅱa、Ⅱx纤维和异构体共存的混合纤维（其共存形式多为Ⅱa/Ⅱx、Ⅰ/Ⅱa）。当纤维类型Ⅰ→Ⅱa→Ⅱx发生转变时，需氧Ⅰ型纤维减少，以及Ⅰ型、Ⅱa型纤维线粒体数目和氧化酶含量减少，使肌肉氧化代谢能力下降，导致肌肉耐力下降；厌氧Ⅱx型纤维的增加，肌肉块的消耗，引起肌肉强度的下降。大量的研究表明，COPD患者骨骼肌Ⅰ型纤维的数量明显减少，Ⅱ型纤维的成分增加，肌萎缩的过程中发生了纤维类型的转变Ⅰ→Ⅱ。Gosker HR等人的研究还表明，肌萎缩对Ⅱa/Ⅱx型肌纤维和Ⅱx型肌纤维是特异的，COPD患者的Ⅱa/Ⅱx和Ⅱx型肌纤维都萎缩了。Allaire等以外周骨骼肌收缩时的生物电活动来测定其易疲劳性，将股四头肌在 60%的 股四头肌最大收缩力下的等长收缩不再持续的时间定为疲劳时间（time to fatigue，Tf），结果发现Tf明显缩短，等长收缩耐力下降，且下降程度与其易疲劳性正相关，而与其中I型肌纤维数量及肌肉中氧化酶活动成反比。这些研究表明COPD患者骨骼肌在功能、结构、代谢方面已经发生了改变。 　　3 COPD患者发生骨骼肌功能障碍的相关分子生物学机制 　　近年来人们对COPD骨骼肌功能障碍进行了大量的研究，提出了多种观点，例如：全身性炎症反应、营养不良、肌肉消耗、废用性萎缩、应用糖皮质激素等等，但任一种理论均不能完全解释COPD患者SMD的发生。 　　3.1全身性炎症反应 COPD是一种慢性炎症反应性疾病，包括气道炎症及全身炎症，其均是导致疾病进展的原因。COPD可以出现全身炎症和骨骼肌功能不良。全身炎症反应表现为全身氧化负荷异常增高、循环血液中细胞因子浓度异常增高以及炎症细胞异常活化等；骨骼肌功能不良表现为骨骼肌质量逐渐减轻等。在COPD急性加重期中，患者外周血中炎症因子和急性阶段反应物rTNF-a、IL-6、IL-8、C反应蛋白（CRP）、脂多糖黏蛋白、Fas、Fas配体等]较稳定期明显增加，引起全身性炎症反应，CRP的升高可增加基础代谢率从而增加骨骼肌的消耗。体内许多细胞因子通过增加肌肉蛋白质的分解代谢参与COPD患者SMD的发生，尤其是慢性系统性炎症因子如：TNF-a、IL-6、IL-8等，可使分解代谢增强，耗能增加，蛋白降解增加、合成减少，进而导致COPD患者骨骼肌萎缩；国外学者Testelmans D等研究发现转化生长因子家族的新成员肌抑制素，其主要功能是抑制肌肉的生长代谢，COPD患者的膈肌和股四头肌中的肌抑制素呈高表达，这