脑缺血―再灌注损伤时兴奋性递质谷氨酸的释放机制.docVIP

脑缺血―再灌注损伤时兴奋性递质谷氨酸的释放机制 　　摘 要：脑缺血一定时间后重新得到血液灌注时，不仅不能恢复脑组织和器官功能，其功能障碍会加重并损伤结构，损伤出现不可逆改变，称为脑缺血-再灌注损伤。谷氨酸是CNS兴奋性神经递质，有利于脑缺血神经元损伤的发生。该文根据现有的文献资料记载，综述了近几年脑缺血-再灌注损伤时兴奋性递质谷氨酸的释放机制的研究进展。 　　关键词：脑缺血再灌注 兴奋性递质 谷氨酸 　　中图分类号：R96 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2015）08（c）-0244-02 　　天冬氨酸、谷氨酸、2-羧基甲基-3-异丙烯基脯氨酸等为CNS兴奋性氨基酸（EAA）。实验表明，脑缺血-再灌注损伤时脑组织内神经递质性氨基酸代谢发生明显变化，即兴奋性氨基酸（谷氨酸和天冬氨酸）随缺血时间延长而逐渐降低，缺血再灌注时间越长，兴奋性氨基酸含量越低，脑组织超微结构改变也就越严重。其中多种原因导致的大量谷氨酸细胞外释放和谷氨酸受体（GluRs）的过度刺激神经毒性作用即是损伤脑组织的开启者又是接下来的执行者。 　　1 Ca2+-依赖性谷氨酸释放机制 　　在静息条件下细胞外Glu浓度维持比较低的水平[1]。细胞外Glu可来自于谷氨酸能神经末梢突触囊泡Glu。脑缺血时导致氧和血糖供应不足，能量生成酸大量释放到突触间隙。随着深入研究的发现，脑缺血早期是Ca2+依赖性出胞式的Glu的释放[2]，这一过程需要ATP，随着缺血时间的延长能量不断的消耗进而转变为Ca2+非依赖性的Glu释放[3]。因此，要抑制缺血早期Ca2+依赖性和非依赖性Glu释放可通过阻断Ca2+内流来完成[4]。 　　大量谷氨酸释放到突触间隙，随后启动如激活一氧化氮合酶、核酸内切酶、Ca2+依赖性蛋白溶解酶、磷脂酶等一系列神经损伤的病理生理反应[5]，这些反应存在一系列的相互因果。早期缺血Ca2+依赖型占主要的地位，因而引起细胞内钙超载，开放受体依赖型钙通道，磷脂酶被激活，可溶解细胞膜并生成大量花生四烯酸[6]，自由基由此产生。膜脂质过氧化被启动，提高了钙受体通道兴奋性，可破坏神经元骨架，突触前膜和后膜出现过度磷酸化之改变，这降低了线粒体滞留钙作用，形成线粒体漏道，线粒体转换孔开放，可以造成整个神经细胞能量衰竭。 　　2 代谢型受体调控释放谷氨酸 　　神经系统内EAA主要是谷氨酸，其受体包括海人藻酸受体[7]、γ-氨基丁酸受体（GABARs）、σ-氨基羧甲基?f唑丙酸受体、亲代谢受体4种亚型。此外，参与Glu释放的还包括阿片受体、乙酰胆碱受体、神经肽Y受体和腺苷样受体A1[8]。 　　大量谷氨酸可将代谢型谷氨酸受体和与G蛋白耦连的磷酯酰肌醇信号转导途径予以激活，最终使细胞膜发生细通透性改变[9]，细胞内进入大量Na+、Cl-和水，细胞出现肿胀，产生细胞毒性脑水肿，细胞出现诱导性凋亡和坏死病变[1]，这样的受体称为G蛋白耦连受体。CNS中有2种重要的G-蛋白耦连受体，它们是亲代谢型谷氨酸受体（mGluRs）和γ-氨基丁酸受体。 　　2.1 亲代谢型谷氨酸受体 　　mGlu1和mGlu5通过Gq蛋白耦连磷脂酶C水解磷酯酰肌醇并且动员细胞内Ca2+，mGlu4和mGlu6-mGlu8通过Gi蛋白负耦连腺苷酸环化酶降低环腺苷酸生成而抑制蛋白激酶A，mGlu2和mGlu3通过抑制Ca2+非依赖性的Glu释放调节细胞外的Glu水平。mGluRs主要通过Ca2+依赖的方式调节星形细胞释放Glu[10]。 　　2.2 γ-氨基丁酸受体（GABARs） 　　GABARs中的GABAB与mGluRs的结构相似，属G-蛋白耦连受体。GABAB可通过负反馈调节释放GABAA，也可降低释放Glu，维持脑的正常功能。研究表明，GABAB主要通过增加K+或减少Ca2+传导的形式抑制Glu释放[11]。 　　2.3 AMPA、KA受体 　　这两种受体通常称为非NADA受体，对Na+、K+有通透性，且一些受体亚基对钙也有通透性。AMPA受体由GluR1～GluR4四种亚基单位围绕一个亲水性中心孔道组成四聚体，对于含有GluR2亚基的AMPA受体可以限制阳离子的通过，对于不含GluR2亚基的AMPA受体对钙离子有通透性且可以进行双向整流。但GluR2和其他亚单位形成通道时，可限制钙离子的正常通过。脑缺氧缺血时，海马CA1区的GluR2明显下调形成的四聚体结构导致Ca2+内流，从而引起脑神经细胞中钙的超载[12]。KA受体是由GluR5- GLUR7及KA1-2组成的异质组合，且介导的是细胞坏死而并非凋亡[6]。 　　2.4 NMDA受体 　　NMDA受体是Ca2+依赖型的离子通道，可导致过度兴奋介导的迟发性神经细胞损伤[12]。NMDA受体被激活后可增加释