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氟伐他汀研究进展 　　【摘要】 氟伐他汀（fluvastatin）是第一个人工合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，在药动学和药效学方面都有一定的特点，临床疗效好，不良反应少，是一种优良的降血脂药。本文对该药的药代动力学、药理作用、药物相互作用、药物不良反应、药物剂型和分析方法等方面进行综述。 　　【关键词】氟伐他汀；药代动力学；药理作用；药物相互作用；药物不良反应 　　 　　氟伐他汀（fluvastatin）是第一个全化学合成的降胆固醇药物，为羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，可将HMG-CoA转化为3-甲基-3，5-二羟戊酸。与已上市的天然或半合成HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀、新伐他汀和普伐他汀相比，氟伐他汀具有结构相对比较简单、作用具有选择性和不良反应发生率低等优点，是一种优良的降血脂药。 　　 　　1 化学结构与生物活性 　　 　　氟伐他汀的结构与其他他汀类的药物有着明显的不同??是以氟苯取代吲哚环的甲羟戊酸内酯的衍生物（结构式见图1）。与普伐他汀类似，氟伐他汀无需代谢转化就具有药理活性。与霉菌代谢产物不同，化学合成的氨伐他汀为消旋体，存在同等数量的强活性和弱活性对映体，前者抑制HMGCoA还原酶的活性是后者的30余倍。 　　 　　 　　2 药代动力学 　　 　　与以往的HMG-COA还原酶抑制剂不同，氟伐他汀不是从真菌代谢产物中提取出来，而是全合成的产品，因此具有以下几个特点：①只作用于肝脏，在血液循环中暴露的时间短，因此对周围组织的不良反应小；②半衰期短，蛋白结合率高，在血浆中不存在代谢产物，生物利用度和药代动力学不受食物的影响；③亲水性强，不能透过血脑屏障，无神经系统的不良反应[1]。 　　2．1 吸收 健康志愿者空腹服用氟伐汀钠后，吸收迅速、完全(98%)。若餐后服用，吸收减慢。服用氟伐汀钠胶囊20 ml或40 ml后，1 h达到血浆峰浓度。其血浆峰浓度分别约为：140和365 ng/ml。 　　无论是晚餐时服药还是餐后4 h后服药，曲线下面积(AUC)相同。根据体循环血药浓度计算，其绝对生物利用度为24%。氟伐他汀的药代动力学为非线性；将剂量从40 ml加倍至80 ml毫克后其AUC和峰浓度(Cmax)约增加50%。 　　2．2 分布 表观分布容积(Vz/f)为330 L。超过98%的循环药物与血浆蛋白结合，此与血药浓度无关。 　　2．3 代谢 　　2．3．1 氟伐他汀的体内代谢 氟伐他汀是一类快速和完全代谢的药物，肝脏是其主要的代谢器官。氟伐他汀的主要代谢途径是β氧化，吲哚环5、6位的羟化和1位异丙基的丢失。循环血液中的主要成分为氟伐他汀以及无药理活性的N-去异丙基-丙酸代谢物。羟化的代谢物具有药理活性，却并非全身循环 。 　　2．3．2 氟伐他汀在人肝微粒体中的体外代谢 细胞色素P450(cytochrome P450, CYP), 又称混合功能氧化酶(mixed function oxidase)和单加氧酶(monooxygenase)，是最大的药物代谢酶蛋白超家族之一。细胞色素P450主要存在于肝微粒体中，在外源性化合物（包括药物和毒物）的生物转化中起着十分重要的作用，它的活性决定药物的代谢速率，与药物的清除率有着直接关系，是药物代谢的第一相酶，因而又称为药物代谢酶。CYP催化外源物的代谢具有范围广、专一性差、结构差别大、个体差异大、催化底物有交叉重叠性以及易受诱导和抑制等特点。在药物代谢过程中往往存在一种CYP亚族参与多个药物代谢、一种药物由多个CYP亚族催化代谢的现象。据文献报道，在人肝微粒体中，氟伐他汀钠主要被CYP2C9亚族代谢，产生三种代谢产物，即5、6位羟化产物和N-去异丙基产物[2](结构见图2)；CYP1A1,CYP3A4，CYP2C8, CYP2D6也参与代谢氟伐他汀钠，但只能产生一种代谢产物，即5位羟化产物 [3]。 　　 　　2．4 消除 健康志愿者服用3H标记的氟伐他汀后大约6%的发射性活性出现在尿中，93%在粪便中，在体内与氟伐他汀的3H只占不到总量的2%。计算出人类血浆清除率(CL/f)为（1．8±0．81）/min。服用40 ng/d的稳态血浆浓度位显示蓄积效应。口服40 mg后半衰期为（2．3±0．9）h。 　　2．5 特殊情况下的药代动力学 由于氟伐他汀主要经胆汁排泄并且进入体循环前有显著的生物转化，因此在肝功能不全的患者不能排除出现蓄积的可能性。一般来说，氟伐他汀的血浆浓度与年龄和性别无关。 　　 　　3 药理作用 　　 　　3．1 抑制HMG-COA还原酶 氟伐他汀通过竞争性抑制胆固醇合成酶系中的关系酶-HMG-COA还原酶(3-hydroxy-3-methylg1utaryl coenzyme