氨溴索在COPD中非化痰作用研究.docVIP

氨溴索在COPD中非化痰作用研究 　　摘要：近年来，氨溴索在COPD的作用越来越受到重视。很多研究显示氨溴索不仅有良好的祛痰作用，还有其他各种药理作用。据研究，氨溴索具有较强的抗氧化作用，有一定的抗炎作用，还可以促进肺泡表面活性物质的合成与分泌。此外，氨溴索还具有抗超敏反应的作用，抗病毒和铜绿假单胞菌等病原体的作用，以及提高抗菌药物在肺组织的浓度作用等。这些作用对COPD的治疗尤其有重要意义。 　　关键词：氨溴索；COPD；抗氧化；抗炎；表面活性物质；抗超敏 　　慢阻肺是一种以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限多呈进行性发展，与气道和肺组织对烟草烟雾等有害气体或有害颗粒的慢性炎症反应增强有关；慢阻肺主要累及肺脏，但也可引起全身（或称肺外）的不良效应[1]。COPD确切的病因目前还不清楚，但被认为与肺部对香烟烟雾等有害气体或颗粒的异常炎症反应有关系。这些反应存在个体易感因素和环境因素的相互作用。主要病因包括吸烟、职业粉尘和化学物质、感染、空气污染、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化应激及炎症机制等。盐酸氨溴索属目前临床上使用最为广泛的祛痰剂之一。 　　1抗氧化作用 　　有许多研究表明COPD患者的氧化应激增加，氧化物可直接作用并破坏许多生化大分子如蛋白质、脂质和核酸等，导致细胞功能障碍或细胞死亡，还可以破坏细胞外基质；引起蛋白酶-抗蛋白酶失衡；促进炎症反应[2]。目前氨溴索是很好的抗氧化剂已有大量的研究证明了。有研究表明雾化吸入氨溴索可以抑制活性氧（ROS）的生成，它能激活细胞内的谷胱甘肽系统，促进细胞内谷胱甘肽的合成，从而对抗氧自由基的破坏作用[3]。氨溴索可对抗并清除体内的反应性氧族及反应性氮族，并能减轻组织的脂质过氧化[4]，直接清除及抑制氧化性极强的超氧阴离子、过氧化氢、羟自由基和次氯酸等，可能对中性粒细胞的呼吸爆发等产生氧化物的代谢过程也有一定的影响，但具体的机制尚未阐明。 　　2抗炎作用 　　氨溴索有较为显著的抗炎作用，可通过多种机制抑制机体的炎症反应。慢性阻塞性肺病是和气道和肺组织对烟草烟雾等有害气体或有害颗粒的慢性炎症反应增强有关，它的主要病理基础是气道慢性非特异性炎症。炎性因子的表达是急性感染的特征，在COPD急性加重期，原本存在的气道、肺泡及肺间质的慢性炎症更为明显。由感染引起的非特异性炎症和急性炎症并存，活化的炎性细胞，合成和释放大量的炎症介质、细胞因子，形成复杂的细胞因子网络系统，破坏肺组织的结构，参与COPD发病过程[5]。 　　目前发现氨溴索抗炎的机制有：作用于NF-KB调节多种致炎细胞因子的产生，影响花生四烯酸的代谢，抑制炎性细胞的趋化作用，影响免疫应答，清除炎症反应中产生的氧化物质等。氨溴索对如肺泡巨噬细胞、白细胞、气道上皮细胞等这些参与炎症的细胞均有影响。但氨溴索对于免疫、炎症的复杂反应网络的影响仍未完全阐明。有研究发现，在体外培养来源于人肺泡灌洗液中的肺泡巨噬细胞时，氨溴索可影响巨噬细胞细胞因子的分泌，通过IL-12加强Th1细胞的分化和应答，从而加强了细胞免疫的应答。也有研究表明，氨溴索可以抑制活化的单核巨噬细胞释放TNF-α、IL-1及IL-6等，从而下调免疫反应。由此可见，氨溴索有可能一定程度上代替糖皮质激素的抗炎作用而减少糖皮质激素的使用量，从而减少糖皮质激素引起的不良反应。 　　3促进肺泡表面物质的合成 　　氨溴索可促进肺泡Ⅱ型上皮细胞生成肺泡表面活性物质，但具体机制尚未完全阐明；而关于氨溴索对不同种类的肺泡表面活性物质的促进作用的报道也不尽相同。有研究发现，氨溴索可以促进肺泡表面活性物质相关蛋白A（SP-A）的合成。SP-A可以促进磷脂从板层体形成肺泡内管状髓鞘，调节肺泡表面活性物质（PS）的代谢，抑制磷脂酶A2对表面活性物质中磷脂的水解等。另有研究报道，在体外实验中，氨溴索可以提高肺泡Ⅱ型上皮细胞中SP-C蛋白mRNA的表达，对SP-A、SP-B、SP-D蛋白及mRNA的表达则无明显影响。而在体内实验中，氨溴索作用后全肺组织中的SP-B表达显著上升，SP-D下降，且全肺组织中的SP-B上升主要与clara细胞中SP-B的表达有关。因而，氨溴索对于肺泡表面活性物质相关蛋白的作用可能因蛋白、细胞种类而异。研究发现，氨溴索可以增加感染铜绿假单胞菌肺炎大鼠肺泡灌洗液中的表面活性物质水平，主要是二棕榈酰磷脂酰胆碱水平。在体内由内毒素、海水淹溺性肺损伤、百草枯等造成的急性肺损伤模型中，氨溴索对于急性肺损伤有一定保护作用，该保护作用可能与氨溴索促进PS合成及上述的抗炎抗氧化作用有关，因而在体内氨溴索的作用机制是多重的[5]。 　　4抗超敏反应的作用 　　LHS-1研究发现大多数轻中度COPD患者都存在气道高反应性，而气道高反应性可以使肺功能下降速度加快。氨溴