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类风湿关节炎氧化应激与SOD抗氧化研究进展 　　【摘 要】 氧化应激产生的自由基可作为氧化剂和炎症介质参与类风湿关节炎的病理过程；超氧化物歧化酶是重要的抗氧化酶，对维持机体氧化还原水平的动态平衡具有重要作用。对氧化应激、超氧化物歧化酶在类风湿关节炎病理中的调控研究，不仅为揭示“氧化-抗氧化”在类风湿关节炎发生机制中的作用奠定基础，也为寻求干预治疗类风湿关节炎药物提供新选择。 　　【关键词】 关节炎，类风湿；氧化应激；超氧化物歧化酶；抗氧化；综述 　　类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种病因复杂的炎症性自身免疫性疾病。滑膜过度增殖形成血管翳，并导致关节软骨和骨损伤是其典型病理特征[1]。研究表明，氧化应激在RA病理过程中具有重要作用[2]。机体抗氧化系统由抗氧化酶系和非酶抗氧化剂组成，其中超氧化物歧化酶（SOD）是体内最重要的抗氧化酶[3]。对RA患者体内氧化应激、SOD抗氧化作用及调控关系研究，为揭示RA病理机制、寻找新型抗RA药物具有重要意义。 　　1 RA与氧化应激 　　氧化应激是体内氧化与抗氧化作用失衡并倾向氧化的一种状态。氧化应激会导致中性粒细胞炎性浸润，促进活性氧簇（ROS）和活性氮簇（RNS）自由基的大量产生。ROS主要包括超氧阴离子（O2-）、过氧化氢（H2O2）和羟自由基（?OH）；RNS主要包括一氧化氮（NO）和过氧亚硝基（ONOO-）。过量自由基会造成机体内多种分子的氧化或硝化损伤，与包括RA在内的多种炎症性疾病的发生密切相关[4]。 　　1.1 自由基来源 ROS是自身免疫性疾病的风险增强因子，炎症促使RA患者关节滑液中的巨噬细胞和中性粒细胞活化，通过肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、γ-干扰素（IFN-γ）等因子激活NADPH氧化酶途径产生大量的ROS（主要为O2-）[5]。RA患者滑膜组织或滑液高表达的环氧化酶、脂氧合酶、黄嘌呤氧化酶也参与ROS的生成[6]。此外，滑膜增殖和关节囊纤维化导致关节腔内压升高，显著降低毛细血管流速，造成滑液PO2低于静脉血水平，诱导关节内重复性的缺血再灌注损伤，组织损伤又会促进Fe和Cu离子的释放，催化自由基反应产生ROS[5]。环境因素如抽烟也是诱发RA的风险因子，烟雾中含有的有机醌类化合物能产生O2-等自由基，是机体ROS的重要来源[7]。 　　体内产生的O2-可被SOD催化生成H2O2，H2O2可由CAT/GSH-Px催化分解为H2O和O2，或经Fenton反应转化生成为水溶性的?OH，高活性的?OH被认为是ROS产生细胞毒性的主要作用形式[8]。此外，中性粒细胞相关髓过氧化物酶（MPO）也能将H2O2转化生成HOCl；HOCl既可与H2O2反应产生单态氧，也可与氨基酸反应生成氯胺[2]。 　　除ROS外，滑膜成纤维细胞、软骨细胞、成骨细胞在应答促炎症因子反应时，高表达的一氧化氮合酶（NOS）催化精氨酸生成大量NO，NO能与O2-反应生成ONOO-，ONOO-又可转化为ONOOH、?NO2等RNS自由基[9]。 　　1.2 自由基的损伤作用 对RA患者血清和滑液检测发现，多种氧化标记物如丙二醛（MDA）、蛋白羰基、氧化型透明质酸、8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）等水平显著增加，表明过量自由基对多种分子造成了氧化损伤。 　　1.2.1 对蛋白的损伤 ROS能对多种氨基酸氧化并形成特征性产物（如二硫化物、蛋白羰基衍生物、氯化氨基酸等），造成蛋白交联并导致蛋白变性而丧失功能[4]。Starmp等[10]发现，RA患者血清、滑膜组织中的MPO水平显著升高，且与RA疾病活动呈正相关，由MPO催化生成的HOCl是造成关节蛋白氧化损伤的关键因子；此外，MPO还可能通过转化LDL和HDL并使其功能失调，促使动脉粥样硬化斑块内形成泡沫细胞，减少胞内胆固醇外流，增强RA患者动脉粥样硬化的风险。Vytá?ek等[11]报道了RA患者血清中两种晚期糖基化终产物（AGEs）水平异常升高，AGEs源自氧化应激对蛋白造成的非酶促损伤，推测其可能参与了RA自身免疫反应。 　　1.2.2 对脂质的损伤 膜脂，特别是磷脂分子上的多不饱和脂肪酸易受ROS氧化，氧化的脂质可形成脂自由基（?L）、脂质过氧自由基（?LOO）、内过氧化物，并最终生成能对DNA和蛋白造成损伤的MDA和4-羟基壬烯酸[4]。脂质过氧化会导致诸如膜流动性降低、膜结合受体或酶功能丧失等作用，参与多种疾病的病理过程。对RA患者血浆、红细胞、滑膜等组织的检测发现其脂质过氧化物水平与正常人相比均显著升高[12-13]。 　　1.2.3 对DNA的损伤 ROS不仅能攻击DNA分子中的碱基和脱氧核糖产生各种加合物，还可与引起DNA的单、双链断裂或DNA-蛋白