淀粉样多肽聚集及其与zaβ结合的分子机理研究-生物化工专业论文.docxVIP

摘要 飞 4. 阿尔兹海默症 CAlzheimers disease ，AD) 是一种神经退行性疾病，淀粉样 多肤 (amyloid beta peptide ，AP) 的聚集是AD的致病机理之…， A?聚集以及抑 制剂抑制 A? 聚集的分子机理还不是很清楚。本文利用分子动力学模拟、 MMIPBSA 自由能分解方法对A?聚集以及噬菌体展示技术筛选获得的结合蛋白 质ZA稳定A?聚集的分子机制进行了研究。 首先以 A?17-42 五聚体为研究目标，利用分子动力学模拟和自由能分解方法 解析了 A? 聚集的关键因素。结果表明疏水性相互作用和氢键是 A? 聚集的主要 推动力。通过自由能分解得出 V18 、F19、F20、E22、D23、V24 、182、L34、 M35 、V36、V39、V40 和 141 是 A? 聚集的关键氨基酸。相邻单体问相同位置的 关键氨基酸残基主要以疏水性相互作用为主，但与邻近位置的关键氨基酸残基却 以氧键作用为主。此外， D23 和128 形成链问盐桥对 A? 的聚集也起到重要的作 用。 以ZA与A?16-40 复合物为研究对象，解析了抑制剂 ZA稳定A?16-40 的分子 机理。结果表明， ZA主要与A?16-40 的关键氨基酸残基F19、F20、A21 、E22、 D23、K82、L34、V36 、V40 发生作用。 ZA主要通过疏水性相互作用和静电作 用稳定A?16-40，从而抑制它们聚集。自由能分解结果表明ZA稳定A?16-峭的关 键氮蕃酸残基为 E15、116、V17、Y18、L19、P20 、N21 、L220 相反， α-helix与 A?16-40 的作用力却很小。但ZA的ψhelix所罔成的疏水性管状腔能够阻碍其官 A?与其发生相互作用。这种结合模式为设计高效的 A?抑制剂提供了两个基本要 素:结合位点和空间较大的附属结构。抑制剂的结合位点能竞争性地与 A?单体 结合，附属结构却可以阻碍其它 A?单体靠近，二者共间作用，有嗷地抑制 A?的 聚集。 w关键词z 淀粉样多肤阿尔兹海默症 MMIPBSA 分子动力学自由能分解结合 自由能 w ABSTRACT Alzheimers disease is the most fatal neurodegenerative disorder. Many rese?咄es have found that the process of amyloid-? A?) amyloidogenesis is the main cause. However，the molecular basis of aggregation of A? and affinity between A? and peptide inhibitor remains unclear. Here ，Molecular dynamics simulations and 、|向 molecular mechanics-Poisson-Boltzmann surface area method (MMlPBSA) were perfonnedωinvestigate the molecular mechanism of aggreg剖ion of A? and the 、 4 affinity between A? and phagedisplay selected affibody protein ZAp. In the A?17-42 pentamer，a per-residue decomposition ofthe binding free energy and pair interaction analysis have been performed to identi命 the hot spoω contributing most 阳 the binding process. The results indicate th创 the nonpolar interactions and hydrogen bonding interactions provide the main driving force for the binding process. Residues V18，F19，F20，E22，023，V24，K28，L34，M35，V36，V39， V40 and 141 contribute obviously. Between two adjacent monomers，the nonpplar interactions are the first for two