高迁移率族蛋白1和Treg细胞与类风湿关节炎相关性研究进展.docVIP

高迁移率族蛋白1和Treg细胞与类风湿关节炎相关性研究进展 　　【摘 要】 类风湿关节炎的发展过程与免疫细胞及炎症介质的相互作用有密切联系。高迁移率族蛋白1（HMGB1）是一种新发现的晚期炎性介质，具有促进类风湿关节炎滑膜炎症反应的表现。调节性T细胞（Treg）负向调节免疫应答，抑制细胞免疫及炎症反应。类风湿关节炎患者Treg细胞数量减少且输注Treg细胞后症状得到改善，提示Treg细胞在类风湿关节炎病变中发挥作用。晚期糖基化终产物受体（RAGE）是第一个被证实的HMGB1受体，Toll样受体（TLRS）是诱导机体炎症反应重要的模式识别受体（PRRs），HMGB1是其家族中TLR2、TLR4的内源性配体。Treg细胞表达TLR2、TLR4和RAGE受体，HMGB1作为这些受体的配体可作用于Treg，故表明HMGB1和Treg细胞与类风湿关节炎疾病发展有密切联系。 　　【关键词】 关节炎，类风湿；高迁移率族蛋白1；Treg细胞；RAGE受体；综述 　　类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以关节、滑膜病变为主的系统性炎性自身免疫性疾病，其主要病理改变为慢性进行性关节滑膜炎、骨和关节软骨的破坏。其发病机制尚不明确，已发现炎症因子及自身免疫反应介导的免疫功能紊乱在RA的发病中起重要作用。抗原呈递细胞对自身抗原的异常加工、处理及呈递，使机体免疫细胞数量功能改变，如自身反应性T细胞大量激活，免疫球蛋白的产生，致炎细胞因子等炎症介质增多，机体对自身正常组织产生免疫反应，引起炎细胞浸润、滑膜增生、血管翳形成、骨及软骨破坏，进而导致关节畸形功能丧失[1]。高迁移率族蛋白1（HMGB1）是一种晚期炎性介质和致炎细胞因子，RAGE、TLR2、TLR4是其3种主要的受体，结合后可促进炎症因子释放延长、增强炎症反应，并介导细胞免疫和体液免疫[2]。HMGB1在RA患者血液、滑膜等组织中高表达。CD4+CD25+调节性T细胞（Treg）通过释放抑炎因子抑制免疫细胞的作用、降低炎性细胞因子的产生及抗体分泌等多种途径发挥免疫抑制功能。RA患者Treg数量较正常人减少，严重RA患者输注Treg细胞后，症状明显改善，提示Treg细胞与RA疾病进展有一定关联作用。Treg细胞表达TLR2、TLR4、RAGE，HMGB1可能通过作用于这些受体抑制Treg细胞的免疫抑制功能，造成炎症反应。前期研究证实，RA模型大鼠关节淋巴、滑膜组织高表达HMGB1，提示其在RA的发病中发挥重要作用。综上所述，HMGB1和Treg细胞在影响RA疾病进程中联系密切，本文将围绕此三者关系进行详细阐述。 　　1 HMGB1与RA 　　1.1 HMGB1 HMGB1是一种广泛存在于真核细胞核内的非组DNA结合蛋白，在大多数真核细胞中表达丰富（106分子/细胞），在哺乳动物中具有高度的同源性。HMGB1由215个氨基酸残基组成，包含3个结构域：N端的2个串联的L型结合DNA的“Box”结构域（A-box和B-boxDNA受体结合模体），C端1个由30个氨基酸组成的带负电荷的酸性尾端，分子量约为24 894 Da[3]。 　　HMGB1有双重职能，当体内细胞处于稳态时，HMGB1主要存在于细胞核，其功能为结合DNA参与稳定核小体，其DNA结合域与DNA的双螺旋小沟结合引起DNA构象变化，调节DNA复制、修复、转录及重组[4]。 　　当遇到外界相应的信号刺激时，HMGB1可通过活化的免疫细胞主动分泌到胞外，也可由坏死及受损的细胞被动释放到胞外而发挥其生物学活性[5]。单核/巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞以及滑膜细胞均可主动分泌HMGB1。其释放到细胞外是通过溶血磷脂酰胆碱触发以一种非典型的囊泡方式将赖氨酸残基乙酰化的HMGB1释放到细胞外。 　　在细胞外，HMGB1作为警报素激活固有免疫，介导广泛的生理病理反应。HMGB1通过与受体相互作用，包括RAGE、TLR2、TLR4以及其他协同作用的炎性介质共同引起反应，包括激活相关信号通路，启动和维持下游级联式炎症反应[6]，诱导细胞活化[7]，导致组织损伤等。体外研究证明，脂多糖（LPS）、肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素-1β（IL-1β）和γ干扰素（IFN-γ）可以刺激单核细胞、巨噬细胞和血管内皮细胞释放HMGB1，而这些细胞在HMGB1的作用下又会产生TNF-α等炎症因子，从而产生持续的慢性炎症反应[8]。 　　1.2 HMGB1对RA的作用 越来越多的研究证实，HMGB1以其促炎性和免疫刺激性作为发病源促进慢性炎症及自身免疫性疾病的发展，是骨-免疫的重要参与分子，在RA疾病进程中起了重要作用[9]。Palmblad等[10]研究显示，在CIA大鼠巨噬细胞、滑膜成纤维细胞、血管内皮细胞及细胞外间