线粒体病临床和病理课件.ppt

线 粒 体 疾 病 的病理和临床;前 言;早在1962年Luft报告一例自幼出现非甲亢的代谢增高的肌病是由肌肉内线粒体氧化磷酸化障碍导致肌无力是最早应用“线粒体肌病”这一概念。相继Engle等（1963年）应用改良Gomori三染色证明肌肉组织内的不整红边纤维（RRF）是光镜下线粒体异常增多的标志和电镜下证明线粒体增生和晶格状结构称为线粒体包涵体为线粒体肌病的病理诊断提供了“金标准”。; 随着遗传学的分子生物学的发展，1981年Anderson完成了mt DNA的全部序列分析。1988年Holt发现线粒体肌病的肌肉内mt DNA的大片段缺失和1988年Wallace报道了第一例Leber氏遗传性视神经病人的mt DNA的点突变（mt DNA 11778位点核苷G-A置换突变）。相继至1990年先后对三个线粒体疾病、肌阵挛癫痫伴有RR纤维（MERRF），线粒体肌病脑病高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）和周围神经病伴共济失调和视网膜色素变性（NARP）的mt DNA的突变被确定不仅促进了遗传代谢性线粒体疾病的迅速发展。为研究线粒体疾病的发病机制和防治提供了基础和条件，而且近年来在神经系统变性病如老年性痴呆（Alzheimer病）和帕金森氏病的发病机制,线粒体能量代谢失常和细胞凋亡也都取得进展成为当前研究热点。; 线粒体的结构 ;线粒体DNA ;线粒体DNA（mt DNA）是生物体内唯一自身编码复制的核外DNA。但mt DNA的转录、翻译复制与核DNA（nDNA）编码复制无论在方式或数量上都是不同的，通常nDNA编码是在细胞内对80-90%膜蛋白和基质蛋白是由核DNA（n DNA）编码在细胞浆内的核糖体合成后转运进入线粒体内，而线粒体DNA（mt DNA）排列紧密几乎无内含子而且由于轻链和重链起源不同，因此mt DNA编码转录复制只限于在D环区进行，mt DNA复制在数量上受到限制的。而mt DNA的多肽链基因表达产物均为呼吸链中某种酶或酶系的重要组成部分。mt DNA具有较高的突变率，除D环外发生任何位置的点突变和缺失突变均可导致严重后果。;人类体细胞每个线粒体内含有多个mt DNA，至少含有5个线粒体基因组，在未受精卵细胞内和血小板每个线粒体内只有一个mt DNA，而在精子细胞内不含mt DNA既使存在有mt DNA也是非活动的mt DNA。因此当受精时只有卵细胞mt DNA传递给子代，子代男性不传递，子代女性继续传递这也是mt DNA遗传另一特征，称为母系遗传，在某些线粒体疾病具有母系遗传的特征性所见。;近年研究证明线粒体结构和功能异常可导致多种临床疾病综合征，其致病原因，一是mt DNA缺失和点突变导致线粒体功能异常出现一大组遗传代谢性线粒体疾病，另一是环境因素或环境因素加遗传易感性原因导致线粒体结构和功能障碍临床一大组疾病综合征在发病机制方面具有重要作用。如中枢神经系统变性病，Alzheimer’s老年性痴呆，帕金森病等神经细胞变性和细胞凋亡等是当前研究热点。本章仅就遗传代谢性线粒体疾病进行临床神经病理方面阐述和讨论。神经系统其他变性病如老年性痴呆，帕金森病等，见另章讨论。;病因和发病机制;2. mt DNA点突变（point mutation）导致疾病 Lebes’s遗传性视神经病（LHON） Leigh’s病 肌阵挛癫病伴有不整红边纤维综合征（MERRF） 线粒体脑肌病伴有乳酸血症和卒中样发作（MELAS） 线粒体心肌病（Cardiomyopathy）合并肌病（Myopathy） 周围神经病共济失调视网膜色素病（Neuopathy、Ataxia Retinapigmentosa NARP） 母系遗传Leigh’s病（MILS） 糖尿病青年型 耳聋伴发糖尿病;3．核DNA（nDNA）突变继发产生mt DNA缺失（deletios）导致疾病 进行性眼肌麻痹并发肌病（PEO-myopatty） 线粒体心肌肌病 肌肉神经胃肠脑病综合征（MNGIE） Leigh氏病（核DNA突变型） 线粒体DNA断裂综合性（mt DNA Brekage Syndrone, mt DNAB.S）;4.核DNA（nDNA）突变产生mt DNA 耗竭（depletion）疾病综合征 致死性婴儿性肌病（Fatal Inf antil myopathy） 晚发性婴儿性肌病（Later oncet infahtil myopathy） 感觉性神经病（核突变型）