降压药的分子药理学课件.ppt

四、影响肾素-血管紧张素系统药物 缓激肽系统 激肽原 缓激肽 失活 Ang IV(3-8) ACE 乳糜酶旁路 RAS系统 血管紧张素原（1-14） 血管紧张素I(1-10) 肾素 激肽释放酶 EC β2受体 NO+前列腺素 舒张血管，降低血压 血管紧张素II(1-8) 血管紧张素II受体 AT1受体 缩血管+释放醛固酮：升压 AT2受体 NO释放，部分对抗AT1受体 Ang III(2-8) AT4受体 中枢记忆形成 氨基肽酶 肾素-血管紧张素系统的构成和功能 （一) 肾素（renin) 1940年，Page和Helmer及Braun两个研究组首先发现肾素； 1954--1957年，Skeggs等发现肾素底物——血管紧张素原； 1956年，Elliott 和Peart，1958年，Skeggs等证实并合成了血管紧张素原的氨基酸序列，为合成血管紧张素奠定基础。 前肾素的概念：由Lumbers在1971年提出（在肾素底物浓度不变的情况下，酸化人的羊水后，肾素活性增加几倍）；1982年由Pauthier等,1984年由Hobart等测得小鼠颌下腺和人肾脏肾素和前肾素的cDNA序列。 前肾素的来源和意义： 肾脏、卵巢、绒毛膜和（微循环？）微血管和前肾素的关系：糖尿病，肿瘤。 血浆的肾素来源于肾脏：Preprorenin prorenin renin 水解亮10缬11氨酸酰键 Ang (1-10) (renin底物选择性强，有一定的种属特异性） 肾素的合成和释放影响因素： 交感神经张力；肾内压力感受器；致密斑；化学与药物因素；细胞内机制：cAMP，Ca2+ 总结：肾素是一种限速与专一性很强的蛋白水解酶，种属特异性高。 研发中的肾素抑制剂：肽类药物：雷米克林(Remikiren），依那克林（Enalkiren)； 非肽类药物：A-74273 (metabolites:A78030, A78242) （二) 血管紧张素II（angiotensin) Ang I 转换为大部分Ang II的部位：肺血管内皮细胞表面 （当血液通过肺循环的3~5秒内) 80% Ang I Ang II 分解失活 (t1/2:10~20s) ACE （在EC表面的凹下处） 血管紧张素酶 (广泛存在于组织中） 组织中的Ang II： 1、脑内独立的RAS：神经调质 2、心脏：含量（右心房＞右心房＞左心房 ＞室间隔 ＞左心室） 功能：在心肌细胞靠近细胞核处含有Ang II，表明与蛋白质合成有关。 3、肾脏：近球细胞组织中产生Ang II-like and renin-like substance. 动脉血管：合成和释放AngII, 但是否有循环中的肾素参与尚不清楚。 肾上腺：RAT, SHR, tumor cells. （三) 血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme， ACE) 1、分布 存在于血管床（动脉＞静脉），结合于内皮细胞的浆膜上；肺脏有广泛的血管床，ACE丰富）；上皮细胞和神经上皮细胞也存在ACE;在视网膜和大脑的毛细血管床有大量的ACE。 2、特性 种属变异性不大，分子克隆技术证明人和小鼠的ACE氨基酸序列接近。 具有高度的糖基化，可能防止被肝脏破坏。对氯和锌有依赖性。 3、底物 在体内主要是以浆膜结合酶形式发挥作用，作用部位是切断羧基末端的两个氨基酸，因此其特异性较广，并不只限于RAS系统。需要注意的是，如故果底物羧基末端倒数第二位上有脯氨酸，ACE则不能切断末端的双肽。Ang II 的末端即是如此。 Ang II Receptor:以新的非肽类Ang II拮抗剂鉴别 分型 AT1R: 在几乎所有组织中存在，Ang II 绝大多数的生理生化作用是通过此受体实现的。对Losartan敏感；90年代以克隆技术发现两种亚型： AT1R分为AT1AR(肝、肾、血管、肺、卵巢和心脏） AT1BR（肾上腺、垂体前叶和子宫） 大鼠：血管和肾组织存在AT1AR，肾上腺存在AT1BR。 功能：介导血管平滑肌和心肌细胞收缩、垂体激素和醛固酮的分泌、肾小管对水钠的 重吸收和促进细胞增殖等如左心室、动脉壁平滑肌细胞增生肥大。 AT2R: 广泛分布在胚胎组织，出生后表达迅速下降，表明其与细胞生长发育有关。 在血管主要分布在外膜。动物实验表明，其有部分对抗AT1R作用。 中枢神经系统的AT2受体的分布引人注目，在脑内蓝斑、内侧膝状体等神经细胞中所表达的AT受体有8