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质子泵抑制剂研究进展和临床应用 　　文章编号：1009-5519（2007）22-3393-03 中图分类号：R9 文献标识码：A 　　 　　20世纪前期，消化性溃疡的治疗从以外科手术减少溃疡复发到使用H2受体拮抗剂，治疗手段发生了重大变革，但停药后复发率仍高达60%～70%[1]。1988年第一个质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitor，PPI)奥美拉唑上市以来，质子泵抑制剂己成为胃酸相关性疾病治疗的临床应用广泛、疗效最好的药物，消化性溃疡病的治愈率也提高了近20%[2]。 　　 　　1 研究发展史 　　 　　1973年Ganser等证实在壁细胞微粒体内存在H+/K+－ATP酶，即质子泵（Proton Pump）。当时认为咪唑环结构对H2受体拮抗作用是必须的，但研究发现某些含咪唑环的化合物强烈抑制胃酸分泌又不具有H2受体拮抗作用，而是对H+/K+－ATP酶起抑制作用，由此发现了PPI。1979年Hassel研究所合成了奥美拉唑(Ome- 　　prazole)，1988年奥美拉唑（Losec）在瑞士上市。随后上市的有兰索拉唑（Lansoprazole，日本武田公司开发，1992年在日本上市）、泮托拉唑（Pantoprazole，1995年在德国上市）、雷贝拉唑（Rabeprazole，1998年在日本上市）、埃索美拉唑（Esomeprazole，2000年在英国上市）、莱米诺拉唑（Leminorazole，2000年在日本上市）。 　　 　　2 作用机制 　　 　　质子泵分布在壁细胞内的光面管泡及分泌小管的膜上，近年研究表明H+/K+－ATP酶是一个多功能的酶，有H+、K+离子结合转运，水解ATP，C1-离子转运等功能[3]。在受体和第二信使的作用下，质子泵分解ATP获得能量，通过H+、K+转运机制，将胞浆内H+泵入胃腔，再与C1-形成胃酸。抑制H+/K+－ATP酶的活性即可阻断由任何刺激引起的胃酸分泌。质子泵的半衰期只有30～40小时，每72～96小时所有质子泵要更新一遍。 　　PPI吸收入血后，进入到壁细胞的分泌小管、小管泡腔中的酸性环境后，与H+结合，失去膜通透性，并在酸的作用下，进一步形成活化产物。活化产物与质子泵不可逆结合，使质子泵失活，从而抑制质子泵的泌酸功能。 　　 　　3 药理作用 　　 　　3.1 抑酸作用：奥美拉唑20～40 mg/d，兰索拉唑30 mg/d，泮托拉唑40 mg/d，雷贝拉唑10 mg/d，服药1周，均可抑制24小时胃酸量的90%。奥美拉唑20 mg/d口服，胃溃疡病人胃液pH由服药前（3.3±2.1）上升至（5.9±2.1）（P0.05），十二指肠溃疡病人胃液pH由（3.28±2.0）上升至（5.88±2.19）（P0.05）[4]。对狗、大鼠的研究表明，兰索拉唑抑酸能力与奥美拉唑相近，比雷尼替丁强2～10倍[5]，泮托拉唑40 mg的抑酸作用与奥美拉唑40 mg相当[6]，雷贝拉唑的动物试验表明其抑酸作用比奥美拉唑更快、更强[7]。 　　3.2 抗幽门螺杆菌作用：许多抗生素在体外具有很强的抗幽门螺杆菌(Helicobacter Pylori，HP)能力，但是不耐酸，在胃液中不能充分发挥活性。研究表明pH5.5时，四环素的最小抑菌浓度(MIC)为0.5 mg/L，pH升至6.5～7.5时，其MIC降至0.25～0.21 mg/L。质子泵抑制后，胃内pH升高，为抗生素发挥抗HP作用提供了较好的pH基础，使不耐酸的抗生素能发挥其最大的杀菌效应[8]。 　　以质子泵抑制剂为基础的抗生素联合应用可较大提高溃疡的愈合率和根除率，成为了国际上治疗HP相关性溃疡的首选。 　　 　　4 临床应用 　　 　　4.1 奥美拉唑 　　4.1.1 适应证：（1）十二指肠溃疡：20～40 mg/d，2～4周溃疡即可愈合。与H2受体拮抗剂对比，其治愈率更高，临床症状缓解更快[9]。（2）胃溃疡：20～40 mg/d，4～8周即可愈合。（3）反流性食管炎：20～40 mg/d，4～6周可治愈，并可显著降低食管内酸度。奥美拉唑（20～60 mg/d）4周愈合率比雷尼替丁（150 mg，2次/天）约增加1倍[10]。（4）卓－艾氏综合征：首剂量为60 mg/d，以后按病情可调节剂量为20～120 mg/d。（5）PPI与2～3种抗生素合用能很好清除[11]。 　　4.1.2 不良反应：（1）胃肠道反应：包括腹痛、腹胀等。（2）皮肤损害：引起皮疹、皮肤瘙痒等症状。（3）神经内分泌系统：出现头痛、头晕、口干等。 　　 　　4.2 兰索拉唑 　　4.2.1 适应证：（1）十二指肠溃疡：30 mg/d，与20 mg/d奥美拉唑相比，2周愈合率高，4周愈合率相