中医药干预肺纤维化细胞信号转导通路国内的研究概况.docVIP

中医药干预肺纤维化细胞信号转导通路国内的研究概况 　　摘要：肺纤维化的发病原因复杂，其发生、发展过程涉及多种细胞信号转导通路，主要包括MAPK通路、JAK-STAT信号通路、Smad信号通路、PI3K-Akt通路、NF-κB通路等。大量实验研究表明，干预纤维化过程中信号通路能有效延缓纤维化进程，这为临床治疗提供了好的切入点。本文对中医药干预肺纤维化细胞信号转导通路国内研究概况作一综述。 　　关键词：信号转导通路；肺纤维化；中医药；综述 　　DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.02.034 　　中图分类号：R285；R259.63 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2017）02-0127-05 　　纤维化过程是肺泡上皮细胞凋亡导致肺泡结构破坏，其产生的多种生长因子和趋化因子诱导肺成纤维细胞（FB）增生，成纤维细胞转化为肌成纤维细胞（MFB），后者可以特异性表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA），并分泌过多由糖蛋白、胶原等组成的细胞外基质（ECM），在组织和器官过度表达沉积，最后形成纤维化。FB转化为MFB是纤维化形成过程的重要一步，FB能够分泌比正常成纤维细胞更多的ECM，该过程涉及多种细胞信号转导通路，主要包括MAPK通路、JAK-STAT信号通路、Smad信号通路、PI3K-Akt通路、NF-κB通路等。肺纤维化严重影响患者生存质量，预防和早期诊治对该病有重要意义，中医药干预信号转导通路治疗肺纤维化是临床治疗的良好切入点，值得深入研究，我国在这方面取得了一定成果，现就肺纤维化细胞信号转导通路及中医药实验研究作一概述。 　　1 MAPK通路 　　丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）包括细胞外信号调节激酶（extracellular regulated kinase，ERK）家族、p38家族、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun amino-terminal kinase，JNK）家族等，Ras/MAPK通路是表皮生长因子（EGF）的主要信号通路之一。ERK1/2参与调控炎性反应，对FB和ECM的增生有重要作用。JNK家族是MAPK家族的一类亚家族，是细胞对各种应激原诱导的信号进行转导的关键分子，参与细胞对辐射、渗透压、温度变化等的应激反应。转化生长因子（TGF）-β1?c受体结合后，受体磷酸化形成二聚体，受体上酪氨酸磷酸化后与Grb2的Src同源区（SH2）结合，再通过SH3与鸟苷酸交换因子（SOS）形成受体-Grb2-SOS复合物，继而活化Ras蛋白，最终活化MAPK通路[1]。白细胞介素（IL）-1β能够激活p38 MAPK信号通路，增加肺成纤维细胞细胞粘附分子-1（ICAM-1）的表达[2]，而IL-10能抑制该过程从而抑制IL-1β对肺成纤维细胞ICAM-1表达的刺激[3]。 　　张彩霞[4]发现经博来霉素处理的大鼠肺组织α-SMA和p-JNK蛋白表达明显升高。曹凤菊等[5]对纤维化小鼠肺组织中caspase-3和p-JNK蛋白表达进行研究得出，纤维化后期二者表达含量均显著增加，证明JNK信号转导通路被激活，其参与肺纤维化细胞凋亡过程。 　　研究表明，肺纤维化模型组肺组织TGF-β1 mRNA含量较对照组升高，低、高剂量白藜芦醇组小鼠肺组织TGF-β1 mRNA和ERK1/2 mRNA含量均较肺纤维化模型组降低[6]。另外，槲皮素能够降低SiO2诱导的大鼠肺纤维化组织中细胞因子TGF-β1、肿瘤坏死因子（TNF）-α磷酸化P38MAPK表达水平[7]。经TGF-β1刺激的人胚肺成纤维细胞（HFL-Ⅰ）细胞增殖较明显，经枇杷叶三萜酸（TAL）处理的HFL-Ⅰ生长抑制率随着TAL浓度的增加而增大，p-ERK、p-JNK、p-P38蛋白含量表达较对照组明显上升[8]。陈小囡等[9]对博来霉素诱导的纤维化肺组织中ERK1水平进行测定后发现红豆杉活性成分巴卡亭Ⅲ能够降低纤维化肺组织中ERK1的表达水平。李水芹[10]发现补阳还五汤能够抑制TGF-β1、Smad3和ERK1/2的表达，提示补阳还五汤可以抑制TGF-β1/Smad/ERK1/2信号通路来发挥抗纤维化的作用。 　　2 JAK-STAT信号通路 　　蛋白酪氨酸激酶JAK通过使受体自身和胞内底物磷酸化将信号内传，JAK的底物是信号转导子和转录活化子（STAT），二者构成的JAK-STAT通路是细胞因子信息内传最重要的信号转导通路之一。细胞因子通过受体激活JAK，后者使STAT磷酸化，磷酸化的STAT形成二聚体进入细胞核，通过调控基因进而改变靶细胞的增殖。另外，EGF、血小板衍生生长因子（PDGF）受体和MAPK均能够磷酸化STATs。IL-27、IL-13、IL-6、干扰素β、干扰素γ、TGF-β等均参与激活JA