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哺乳动物促性腺激素释放激素的研究进展 　　摘要从基因结构、合成代谢、神经元分布、生物学功能及生产应用等方面对哺乳动物促性腺激素释放激素(GnRH)进行简要综述。 　　关键词GnRH;合成代谢;分布定位;应用 　　中图分类号 Q57 文献标识码A文章编号 1007-5739(2009)11-0220-02 　　 　　促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone,GnRH)是下丘脑分泌产生的十肽神经激素,它与位于垂体前叶的促性腺激素细胞上的特异性受体(GnRH-R)结合,从而刺激促性腺激素(GTH)的产生和释放,起着调节生殖活动的重要作用,是“下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamic-pituitary-gonadal axis,HPG)”系的原动力。目前,随着分子生物学发展和免疫酶标定位技术的广泛应用,研究学者对传统的GnRH分布定位、生物学功能与其生产应用等观念有了进一步深入地研究认识。笔者主要从GnRH的基因结构、合成代谢、神经元分布、生物学功能及生产应用等方面进行综述。 　　 　　1GnRH多肽的种类及基因结构 　　 　　目前GnRH家族至少已经有24个类型,哺乳类具有同一化学结构[1](pGlu?His?Try?Ser?Tyr?Gly?Leu?Arg?Pro?Gly?NH2。其中pGlu为末端带1个磷酸基的谷氨酸)。每种哺乳动物的脑至少合成2种GnRH类型,一种出现在下丘脑而作用于脑垂体,称为GnRH-I;其他1～2种出现在下丘脑以外的脑区,起神经递质作用,间接参与生殖活动的调节,称为GnRH-Ⅱ或GnRH-Ⅲ。 　　GnRH基因内有3个内含子和4个外显子,由第2、第3外显子和第4外显子的一部分共同编码GnRH前体,该前体包含一段21～23个氨基酸的信号肽、10个氨基酸的GnRH、1个断裂位点和40～60个氨基酸的相关肽(GAP)。信号肽和GnRHs非常保守,但磷酸核糖基甘氨酰胺合成酶(GAPs)在不同物种间同源性很低[2]。 　　 　　2GnRH的合成与代谢 　　 　　GnRH首先在下丘脑视前区的神经内分泌细胞内的核糖体合成一个92个氨基酸的前体,然后被下丘脑的肽酶降解为具有生物活性的激素[3],这与其他多肽类激素极其相似。Maurer等[4]将大鼠视前区/下丘脑组织块在视交叉处均分为嘴侧和尾侧两部分,发现嘴侧虽为GnRH神经元胞体的主要分布区域,但它的GnRH含量只占1/4,其余3/4存在于尾侧。因此,他们认为合成后的GnRH存在于GnRH的释放部位或邻近释放的部位。 　　GnRH的分泌有一个精确的图线,在胎儿和婴儿早期GnRH发挥短暂的机能作用,婴儿期后期和儿童期其活动被压制到低水平,到青春期被再次激活达成人水平。在青春期初期,GnRH的分泌是在睡眠时,以后是在夜间,但随后昼夜分泌基本一样。在女性,GnRH的脉冲频率以月经周期的不同阶段而不同。已证实,GnRH分泌呈间歇脉冲式,这种脉冲方式受Ca2+、IP3-DAG途径、PKC和DG信号级联等调控,每次间隔30～70min,峰值在10～24min衰退。GnRH这种脉冲式分泌对维持垂体性腺功能和排卵前期LH峰至关重要。连续或高频率的GnRH脉冲会导致GTH细胞的GnRH受体脱敏[5],而导致LH和FSH的分泌量降低;而较高频率的GnRH脉冲有利于LH合成分泌,而较低频率有利于FSH合成分泌[6]。但GnRH轴突末梢能如此同步地、协调地将GnRH释放入初级毛细血管网的机理以及调控GnRH分泌的解剖定位还不很清楚。 　　GnRH在血液中被迅速降解,其生物半衰期约为2～4min。有关GnRH的降解作用主要来自下丘脑和垂体,其机理可能有2个方面[7]:一是通过丘脑下部和垂体的GnRH降解酶使之灭活;二是GnRH被内切酶从分子内段裂解为GnRH 1～6肽和GnRH 7～10肽2个片段,然后再通过氨基肽酶和羧基肽酶的作用使之灭活。 　　 　　3GnRH神经元的形态及分布 　　 　　GnRH 神经元多为单极,胞体呈椭圆形或梭形,根据细胞表面棘样结构的有无将神经元分为光滑型和棘型。一般认为,棘样结构是传入纤维末梢与GnRH 细胞发生突触联系的部位。随着动物年龄的增长,棘样结构也逐渐减少[8]。脑内GnRH神经元在分布上具有种属差异,人和灵长类GnRH神经元主要分布于隔、视前区、斜角带、边缘叶、室周核、弓状核和漏斗核[9]。利用放射免疫和免疫酶标定位技术,已基本确定了下丘脑神经分泌细胞中GnRH的分布,下丘脑内GnRH总含量的85%左右集中在正中隆起的弓状核区,在视前区及第3脑室周围都有GnRH的分布。除下丘脑外,松果体、海马体、嗅球、Cingulate、脑皮层等也有GnRH[10]。研究发现,投射到正