抗纤维化基因工程药物的研究的现状.docVIP

抗纤维化基因工程药物的研究的现状 　　[摘要]纤维化是导致器官功能慢性衰竭的主要原因，严重危害人类健康。目前临床上仍缺乏可有效逆转纤维化的药物。近年来，随着对纤维化发生机制认识的深入及分子生物技术的不断发展，基因工程药物在抗纤维化治疗中日益发挥重要作用。 　　[关键词]抗纤维化；基因生物工程药物；现状 　　[中图分类号] R453 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）12（b）-0018-04 　　Current situation of research on genetic engineering drugs 　　HAN Rui-jie1，2 WANG Xiao-hua3 ZHANG Zhe1 LI Gui-qin2 LIU Hai-feng1 　　1.Medical Research Center，Mudanjiang Medical University，Mudanjiang 157011，China；2.Hongqi Hospital Affliatied to Mudanjiang Medical University，Mudanjiang 157011，China；3.College of Basic Medical of Mudanjiang Medical University，Mudanjiang 157011，China 　　[Abstract]Fibrosis is the main cause of chronic organ failure，which is harmful to human beings.There still no effective drugs which can reverse fibrosis in clinic.Recently，with the research on pathogenesis of fibrosis and the development of molecular biological technology，genetic engineering drugs play an important role in anti-fibrosis therapy. 　　[Key words]Anti-fibrosis；Genetic engineering drugs；Gurrent situation 　　器官?w维化已成为当今危害人体健康的主要疾病之一，它是以细胞外基质过度沉积为特征的一种病理状态，涉及多种细胞因子、炎症介质和蛋白成分表达的改变，主要与细胞外基质的生成及降解失衡有关[1]。纤维化的持续进展可致器官结构破坏和功能衰竭，严重威胁人类生命健康。纤维化疾病可累及全身多个器官及系统，包括系统性硬化、移植物抗宿主硬皮病、特发性肺纤维化、肝硬化、进展性肾病、心血管纤维化等[2]。虽然目前抗纤维化的药物（细胞因子拮抗剂、胶原生物合成抑制剂和促进胶原分解的抗纤维化药物）取得良好的效果，但由于其制备周期长、造价昂贵等缺点而限制其临床应用。近年来，随着基因工程技术取得巨大进展，以蛋白质的结构与功能间关系为基础，通过周密的分子设计，进而利用基因工程技术来提高重组蛋白的活性，改善产品稳定性，提高生物利用度，延长其在体内的半衰期以及降低制品的免疫原性等优点把蛋白质改造成为合乎人类需要的蛋白质，已成为新药研发的新宠。基因工程亦称遗传工程，即利用DNA重组技术，把DNA作为组件，在细胞外将一种外源性DNA（目的基因）和载体DNA重组，最后将重组体转入宿主细胞，使外源性基因DNA在宿主细胞内随细胞的增殖而增殖。 　　1 Napsin A基因工程药物 　　Napsin A是一种近年发现的新的天门冬氨酸蛋白酶，主要表达于Ⅱ型肺泡和肾近端小管细胞中，被公认为是肺腺癌的标志物[3]。Napsin A基因含有5个外显子，其转录产物由1263 bp构成，A编码420个氨基酸的蛋白质。Napsin A相对分子量是35 kDa，等电点为5.29，其一级结构是由4部分构成，24个氨基酸残基组成的信号肽，40个氨基酸残基组成的前肽区，336个残基组成的功能区和18个残基组成的C末端[4]，但近年来研究表明其表达水平与肺纤维化密切相关。Samukawa等[5]研究表明，在肺纤维化的患者血清中Napsin A明显增加，提示管血清中Napsin A可作为临床诊断肺纤维化的标志物。Zheng等[6]采用转移质粒、辅助质粒和包膜表达质粒三个部分构建的慢病毒系统PLJM1-Napsin A，将其转染至Ⅱ型肺泡上皮细胞A549的肺纤维化模型中，结果发现，转染Napsin A基因的Ⅱ型肺泡上皮细胞A549在上皮-间质转化过程中的增殖能力明显受到抑制，同时，上皮