抗真菌药物临床的应用机制及发展的趋势.docVIP

抗真菌药物临床的应用机制及发展的趋势 　　近年来，由于细胞毒性药物、免疫抑制剂、广普抗感染药物的广泛应用，真菌感染无论是在发生频率还是在致病菌种方面都在不断增加，使医院内真菌感染的发病率呈上升趋势且随着抗真菌药物的应用，抗真菌的耐药性也越来越强，真菌感染极大的威胁人类生命安全。近来，抗真菌药物的研究取得了许多新进展，现将临床常用的抗真菌药物研究机制和研究新进展简述进行介绍。? 　　1 抗真菌药物的研究机制及临床应用? 　　1.1 主要的抗真菌药物种类 根据作用机制，将用于治疗侵入性真菌感染的抗真菌药物分为五大类：棘白菌素类、唑类、多烯烃类、抗代谢药、抗体。? 　　1.2 作用机制真菌细胞与哺乳动物细胞的结构和功能是相似的，这使得设计具有选择性的抗真菌活性、且对人类宿主无毒性抗真菌药物，存在一系列的问题。但哺乳动物细胞和真菌的细胞之间确实存在很多差异，特别是哺乳动物细胞缺乏细胞壁。? 　　1.2.1 棘白菌素类药物 棘白菌素(米卡芬净、卡泊芬净及阿尼芬净)作用于真菌细胞壁，这种结构在哺乳动物细胞中并不存在，从而发挥其抗真菌活性。? 　　真菌细胞壁是一种刚性结构，其细胞壁基质含有大量的多聚糖：1,3?β?D?葡聚糖、1,4?β?D?葡聚糖、几丁质、甘露聚糖或半乳甘露聚糖，α?葡聚糖和各种糖蛋白各自所占的比例因真菌菌种的不同而不同??［1,2］?。破坏基质可导致细胞壁结构缺陷，缺乏抵抗渗透要所需要的适当的刚性，从而导致真菌细胞壁易于渗透裂解。棘白菌素类药物的特殊作用位点是1,3?β?D?葡聚糖合成酶，该酶负责合成细胞壁中的葡聚糖多糖。1,3?β?D?葡聚糖合成酶由两个蛋白组成(Fks1p和Fks2p)，受GTP?结合肽Rho1p以及钙调磷酸酶通路中各种成分的调节??［3］?。棘白菌素通过非竞争方式与Fsk1p蛋白的结合位点结合，从而抑制1,3?β?D?葡聚糖合成。编码1,3?β?D?葡聚糖合成酶的基因简称为FKS1。该基因发生变异能导致对棘白菌素的敏感性下降，但迄今为止，在敏感的真菌酵母菌菌种中尚未发现对棘白菌素耐药??［4］?。? 　　总的来说，棘白菌素类药物的作用机制是独特的，并且可作为多烯烃类和唑类药物潜在的添加药物或增效药物。? 　　1.2.2 唑类 唑类根据化学结构对其进行分类，可分为咪唑类(酮康唑)和三唑类(氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑)??［5］?。咪唑类对人类P?450(CYP)同功酶的干扰程度远大于三唑类，这使得其在全身用药时产生显著的药物?药物相互反应??［5］?。因此酮康唑仅被用于局部治疗，目前正在研制新的制剂：一种酮康唑凝胶正处于预先注册期(Sebazole，Barrier Therapeutics公司)，一种泡沫制剂正处于Ⅲ期研发。? 　　概括而言，唑类抗真菌药物通过抑制麦角固醇合成从而破坏真菌细胞膜的渗透性和流动性，麦角固醇是许多致病真菌菌种细胞膜的主要固醇结构。更特异的是，唑类药物抑制了真菌CYP3A依赖的细胞质酶14?α?去甲基酶，从而导致麦角固醇的耗损以及固醇前体物质的积累。 在所有的真菌细胞中，抑制14?α?去甲基酶能导致麦角固醇损耗、α?甲基固醇毒性积累、增加膜渗透性并且抑制真菌生长??［5,6］?。? 　　1.2.3 多烯烃类药物 两性霉素B(Ａ?Ｂ)是用于治疗侵入性真菌感染的唯一一种多烯烃类药物。它通过与真菌细胞膜上的麦角固醇分子结合而发挥其抗真菌活性，其作用结果是细胞膜去极化和小孔形成，从而使膜对蛋白和二价阳离子的渗透性增加到能导致细胞死亡的程度??［5］?。此外，两性霉素B还能导致真菌细胞氧化损伤，并且有报道称两性霉素B能刺激宿主免疫细胞。? 　　在静脉输液期间，两性霉素B能刺激宿主细胞释放炎性细胞因子并导致发热、寒战、恶心、呕吐、肌痛、关节痛以及头痛，其中最严重的为肾脏毒性。为了提高治疗指数，研制了大量的AMB改良制剂，通过减缓药物代谢至肾脏的速度从而降低药物的肾脏毒性。AMB三种已上市的脂质剂型是AMB脂质复合物、AMB胶体分散剂及AMB脂质体，在这些剂型中，AMB分别被包被于带状或盘状脂质复合物中，或位于脂质体内。? 　　1.2.4 抗代谢药 氟胞嘧啶(5?FU)是唯一一种普遍用于治疗侵入性真菌感染的抗代谢药物，该药物分子通过胞嘧啶透性酶进入真菌细胞，然后在细胞质内被胞嘧啶脱氨酶转化为5?氟脲嘧啶。5?FU在细胞质内经脲嘧啶磷酸核糖转移酶磷酸化，随后被错误地用于合成RNA，从而导致错误编码并终止蛋白合成。此外，磷酸化的5?FU经修饰后形成脱氧核苷，通过抑制DNA复制的关键酶(胸苷酸合成酶)从而抑制DNA合成。? 　　在哺乳动物细胞中缺乏胞嘧啶脱氨酶或其仅具有非常低的活性，这使得该药物在临床上相对地无毒性。然而，大多数丝状真菌也同样缺乏氟胞嘧啶作用机制中的相