新生儿坏死性小肠结肠炎中西医的研究进展.docVIP

新生儿坏死性小肠结肠炎中西医的研究进展 　　坏死性小肠结肠炎是新生儿时期严重的肠道疾病，也是新生儿尤其是未成熟儿早期死亡的重要原因，且随着低出生体重儿存活率的增加，新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）的发病率呈上升趋势。目前，国内本病的病死率为10%～50%，美国体重质量1000g的早产儿发病率5%～10%，病死率高达40%～60% [1]。因此，不断加深对本病的认识，加强有效防治，对提高本病存活率有重要意义。 　　一、NEC的危险因素 　　NEC的病因及发病机制尚未完全阐明，目前认为是由于早产、缺氧、低体温、喂养不当、肠道缺血、感染等多种因素综合作用所致[2]。相关循证研究表明[3]：新生儿呼吸窘迫综合征和败血症是 NEC 的危险因素，且严重NEC常是两种或两种以上危险因素综合作用的结果。 　　二、NEC发病机制的研究进展 　　NEC的发病机制涉及以下几个方面：①细胞因子和炎性炎症介质作用： 在NEC的发病中，肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素（ IL-1B、6、8、10）、血小板活化因子（PAF）、脂多糖（LPS）、内毒素、前列腺素、白三烯、一氧化氮等起重要作用，可通过激活其他炎性因子及细胞因子激活放大免疫/炎性反应，形成瀑布效应，加重炎性反应和组织损伤[4]。脂多糖（LPS）是内毒素，可引起强烈免疫反应。LPS致组织损伤主要是通过信号转导激活核因子-κB （NF-κB）释放大量炎症介质（包括TNF、IL-1B、IL-6等）所致。②肠道菌群失调：正常微生物群起到保持肠道正常状态的作用，但肠腔内菌群紊乱时，会引起包括NEC及肠道炎症等相应疾病[5]。由于早产儿肠动力弱，肠内容物易于滞留在肠腔内，病原菌易于定居肠道而引起免疫紊乱和炎症反应，从而易患NEC[6]。③氨基酸缺乏：有研究发现[7]，NEC时血清精氨酸（Arg）浓度较正常儿明显降低，对早产儿每日口服或静脉补充Arg可明显降低NEC的发生率。④NOS（一氧化氮合酶）和NO表达异常：Han X等[8]研究认为NEC发生与NOS-1和NOS-3表达减少有相关性。⑤NF-κB信号传导的异常激活：NF-κB具有多向调节作用，参与调控多种基因表达涉及免疫应答、炎性反应、胚胎发展、肿瘤形成及细胞程序死亡[9]。Gupta等[10]发现抑制NF-κB的活性可以减少肠上皮细胞的凋亡；Plaen等[9]在大鼠NEC模型检测到NF-κB表达明显增强，若选择性的阻断NF-κB信号传导通路可以改善肠损伤延长大鼠生存时间，提示NF-κB活化与NEC的病理机制密切相关。⑥Toll样受体（TLR）相关：近年来研究发现，肠道正常菌群（革兰阴性菌为主）在肠道粘膜上皮受到渗透压或缺血再灌注等损伤后释放内毒素产生促炎症反应，这类炎症反应主要通过识别TLR产生信号转导[11]。TLR4不仅可以与 LPS结合诱导炎症反应、损伤肠道黏膜导致 NEC 发生，许多分子蛋白如纤维结合蛋白、透明质酸、硫酸肝素等均能激活TLR4，在无外来病原菌时TLR4表达可能增高，释放大量炎症因子从而发生NEC的炎症瀑布链式反应[12]。Medvedev等[13]研究TLR介导的炎症机制发现，TLR1或TLR6与TLR2形成二聚体共同作用于TLR2介导的炎症因子释放通路，NEC中TLR1-7及TLR9的表达及定植均发生了变化，这些变化可以促进或减轻NEC的发病。 　　综上所述，NEC是围生期缺氧、感染和配方奶喂养等多种原因引起肠黏膜不同程度的损害，肠内菌群增殖紊乱、肠黏膜屏障受损后，细菌产物如LPS、PAF进入肠组织中，内皮PAF和（或）TNF，以及有直接刺激效应的多形核白细胞引起炎症的级联反应和局灶性坏死，这将会使更多的细菌毒素进入肠组织内，从而进一步加剧NEC病变。NEC的致病因素并非孤立存在，相互间或直接或间接存在着联系，因此，防治NEC应从多方面着手。 　　三、NEC的防治进展 　　针对NEC的高危因素及发病机制，其防治进展归纳如下： 　　1.合理喂养： 　　1.1首选母乳喂养：新鲜母乳中含有多种免疫保护因子以及多种生物活性物质，可有效增加早产儿不成熟胃肠道的免疫防御能力，促进肠道粘膜和其他功能的成熟，使其免受致病菌侵犯及炎症损伤，此外，母乳喂养亦可促进对机体有利的双歧杆菌在肠道定植，从而降低早产儿NEC发生的风险[14]。 　　1.2肠内微量喂养：早期给予微量肠内喂养有助于改变胃肠对喂养的耐受性，刺激胃肠激素的早期分泌，营养肠黏膜，促进胃肠动力成熟；临床研究发现，早期肠内微量喂养几乎没有禁忌症，即使出生体重在500～600g之间，有机械通气支持和留置脐导管的新生儿都适用，早期肠内微量喂养7～10天后给予适量肠内喂养者NEC的发生率为1.4%，而传统肠内喂养