甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗类风湿关节炎的研究进展.docVIP

甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗类风湿关节炎的研究进展 　　【摘 要】 通过整理类风湿关节炎的治疗现状，突出强调早期治疗、联合用药和个体化治疗的原则。阐明甲氨蝶呤、艾拉莫德治疗类风湿关节炎的机制，明确甲氨蝶呤联合艾拉莫德治疗类风湿关节炎的有效性，联合用药的优势及安全性，以期在治疗中能够最大程度把握效益与风险的平衡，兼顾个体化原则。 　　【关键词】 关节炎，类风湿；甲氨蝶呤；艾拉莫德；治疗；综述 　　doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2016.03.018 　　类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种由多种细胞（包括巨噬细胞、T细胞、B细胞、成纤维细胞、软骨细胞和树突状细胞）参与发病的、主要累及手足小关节的对称性炎性关节炎[1]。 　　目前，RA的病因和发病机制仍不确切。如果未进行规范治疗，随着病情的发展，可导致关节畸形、功能丧失，严重威胁人类健康[2]。早期干预抑制滑膜炎对RA患者的发病率和生存率有重要影响，现对甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）联合艾拉莫德（iremod，IMD）治疗RA研究进展综述如下。 　　1 治疗现状 　　RA的治疗目的是降低疾病活动度，达到临床缓解，改善患者的生存质量。应强调规范化治疗的理念，主张早期治疗、联合及强化治疗和个体化治疗的原则。目前，主要使用非甾体类抗炎药、糖皮质激素、改善病情抗风湿药（DMARDs）、免疫抑制剂、生物制剂，及其他新型治疗技术[3-4]治疗，最新研究已经证实了IMD联合MTX的有效性。 　　1.1 MTX 是治疗RA的铆钉药，美国风湿病协会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）将此药定为治疗RA的首选药物。远期疗效较好和耐受性较高是MTX作为首选药物的重要原因。MTX属于DMARDs，是一种叶酸类似物，可抑制二氢叶酸还原酶而降低四氢叶酸的形成并阻断DNA的合成（四氢叶酸可提供嘌呤和嘧啶合成所必需的单碳）。MTX具有抗炎和免疫抑制作用，最先应用于抗肿瘤，20世纪50年代，国外最先开始使用小剂量用于治疗RA[5-7]。前瞻性对照试验已经确认了MTX在治疗RA中的临床效应和安全性，能有效控制早期RA患者的病情进展。常用剂量为每周7.5～15 mg，口服或静脉注射，一般用药1～ 　　3个月后起效。陈楠等[8]认为，早期使用MTX治疗RA，除了控制疾病炎症的活动性外，还可以延长RA患者的总体生存时间。许百洁等[9]将110例 　　RA患者随机分为对照组和观察组，治疗12周后观察各组临床症状，MTX联合IMD治疗组临床症状均较治疗前显著减轻，且不增加不良反应。 　　1.2 IMD 又名T-614，是一种具有独特作用机制的DMARDs，是唯一能选择性下调滑膜细胞白细胞介素（IL）-17信号通路的DMARDs[10]。IMD可以抑制IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子等细胞因子及免疫球蛋白的产生，同时还可以抑制环氧化酶-2（COX-2），其抑制COX-2的作用是吲哚美辛的60倍，与其他DMARDs相比起效时间迅速、效果相对更好，对使用其他DMARDs无效的患者也会产生作用。相关的国内外IMD对照试验及临床研究报道，IMD具有较轻微的不良反应事件，主要是氨基转移酶升高、白细胞减少、胃部不适、纳差、皮疹，停药后上述不良反应可以消退，一般无需停药。陈艳霞等[11]关于IMD治疗RA的Meta分析显示，IMD治疗RA患者ACR20及ACR50应答率更高，出现的不良事件与对照组比较无明显差异。黄浩等[12]使用前瞻性、开放、对照的方法，比较IMD与依托考昔治疗RA的疗效与安全性。通过将80例RA患者随机分为数量相等的A组、B组，其中A组服用IMD，B组服用依托考昔，经过3个月的治疗后，对 　　2组疗效与不良反应率进行比较。结果A组出现不良反应9例（22.50%），B组7例（17.50%），经处理后均好转，2组比较，差异无统计学意义 　　（P 0.05）。IMD与依托考昔对治疗RA均安全、有效，且IMD的疗效更佳。据此可知，IMD治疗RA的疗效是确切的。 　　1.3 联合用药的优势 传统DMARDs是治疗RA的公认首选用药，2012年ACR指南推荐MTX和其他DMARDs联合的治疗方案[13]，2013年EULAR指南再次确立了DMARDs的首选地位且建议联合用药[14]。联合及强化治疗已成为治疗RA的原则。 　　1.3.1 作用机制优势 MTX与IMD两者的作用靶点不同，可以起到协同互补的作用。IMD选择性抑制了FLS中IL-17信号相关的趋化因子和炎性因子[10]，MTX对二氢叶酸还原酶有高亲和力，与之结合后使其失活，导致细胞内叶酸生成受阻，嘌呤合成受阻，对抗细胞增殖有重大意义[15]。联合使用具有协同互补作用