药理学精品教学（汕头大学）药物代谢动力学教学材料.ppt

一室模型的药-时曲线（静脉给药） C T logC T a b 二室模型 中央室：代表血液及血流比较充沛、易于达到瞬时平衡的组织（心、肝、肺、肾、内分泌系统等）。 周边室：代表一般不易达到瞬间平衡的、或血流较缓慢、供血较稀疏的组织（如肌肉、脂肪、骨骼等）。 多数药物按二室模型转运 。 D D D Ka D K12 K21 Ke或K10 中央室 周边室 分布 二室模型的药-时曲线（静脉给药） A、B叫经验常数，代表分布相和消除相在纵轴的外推截距； α、β为分布速率常数和消除速率常数，代表分布相和消除相的斜率。 A+B 分布相 消除相 Time course of drug concentration Section 5 一次给药 AUC (Area Under Curve, 曲线下面积) 单位：ng?h/mL 反映药物体内总量 Cmax (峰浓度) 一次给药后的最高浓度 Tmax (达峰时间) 一次给药时，药物消除百分率取决于t1/2 ，经5个t1/2 ，药物基本消除； Constant repeated administration of drugs(多次给药) 目的：多次给药使血药浓度达有效范围 稳态血药浓度 (Steady-state concentration) Constant repeated administration of drugs Steady-state concentration Aim to let MTCCssMEC Css-max MTC Css-min MEC RATE IN = RATE OUT 胎盘屏障 胎盘绒毛与子宫血窦之间的 内皮细胞层屏障 其通透性与一般毛细管无显著差别，只是到达胎盘的母体血流量少，进入胎儿循环慢一些罢了。 fetus exposed to same drug level as mother 转运方式：简单扩散 三、代谢/生物转化 (Metabolism / Biotransformation) 药物代谢部位 肝： 最主要 其它： 小肠，肾，脑，血浆…… 药物代谢结果 分子大小 脂溶性，电荷，极性 药理作用： Drug → Inactive metabolite(s); Drug → Active metabolite(s); Pro-drug → Drug. 代谢步骤 Ⅰ相 (Phase Ⅰ) 氧化、还原或水解，使药物分子结构中引入或暴露出极性集团； 微粒体代谢 细胞色素P450同工酶 (CYP450)：细胞光面内质网 主要是肝（肝药酶） 还包括胃肠道、肺、肾 非微粒体代谢 水解: 酯酶、酰胺酶 单胺氧化酶: 乙醇代谢: 脱氢酶 Ⅱ相 (Phase Ⅱ) 结合内源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸等，生成易溶于水且极性高的代谢物排出体外。 代 谢 I期 II期 药物 结合 药物 无活性 活性?或? 结合 结合 药物 亲脂 亲水 排泄 Relative contributions of various cytochrome P450 isoforms (A) and different phase II pathways (B) to metabolism of drugs inclinical use Many drugs are metabolized by two or more of these pathways. Note that two pathways, CYP3A4/5 and UGT, are involved in the metabolism of more than 75% of drugs in use. DPYD, dihydropyrimidine dehydrogenase; GST, glutathione-S-transferase; NAT, N-acetyltransferase; SULT, sulfotransferase; TPMT, thiopurine methyltransferase; UGT, UDP-glucuronosyltransferase. 药物代谢酶 肝药酶特点： 选择性低 变异性大 酶活性易受外界因素影响 酶诱导剂：苯巴比妥(phenobarbital) 自身耐受 交叉耐受 酶抑制剂：西咪替丁(cimetidine) 芳香烃受体 孕烷X受体 雄烷 氟喹诺酮 异烟肼 氟西汀 环孢素 伊曲康唑 利福平 麦芽汁 四、排泄(Excretion) 药物或代谢物 → 排泄器官 or 分泌器官 → 体外 排泄器官： 肾 胆道 肠道 唾液腺 乳腺 汗腺 肺 1. 肾脏 最重要排泄器官 只有非结合型药物 (MW＜