老年人药代动力学研究考虑要点.docVIP

栏目 标题 部门 正文内容 化药药物评价 临床安全性和冇效性评价 老年人药代动力学研允考虑要点 administrator 本文通过介绍FDA及ICH关于在老年人群进行药物研究的指导原 则，针对老年人用药较多、伴随疾病和伴随用药较为复杂、及其自身特殊药 代动力学特点等，就老年人药代动力学研宄适用范围及研宄屮需考虑的要点 进行了阐述，以期为药物研发和评价提供参考。 关键词：FDA ICH老年人药代动力学 老年人不仅患病率高，而且往往同时患有多种疾病，治疗时应用药物的品 种也较多，约有25%的老年患者可能同时使用4-6种药物。因此，在老年人 群中进行药物研究具有重要意义。 药物与年龄相关的差异付巾药代动力学差异和药效学差异引起。己知，多 数老年人和年轻人之间重要的差异来自于药代动力学差异。因此，进行详细 的试验设计评价老年人药代动力学改变对药物作用的影响，将力药物研发和 评价提供重要信息，并力上市后临床合理川药提供依据。 一、 老年人药代动力学特点 随着年龄的增长，老年人各脏器的组织结构和生理功能逐渐出现退行性改 变从而影响机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄。这些药代动力学行为的 改变，直接影响组织特别是靶器官屮药物的浓度及有效药物浓度维持的时间, 从而使药物的疗效发生变化并导致药物不良反应的发生。 吸收：老年人胃肠道功能存在不少变化，如胃粘膜萎缩及胃壁细胞功能下 降致胃酸分泌减少，胃内PH降低；胃肠蠕动减弱，胃排空速度减慢；胃肠 道血流量减少等，这些特点均可影响I I服药物的吸收。 分布：老年人细胞功能减退、体液总量减少、脂肪组织增加，因此，老年 人体内药物分布具有水溶性药物分布容积减少，脂溶性药物分布界积增加的 特点。此外，老年人血浆白蛋白随增龄而降低，从而影响药物结合后的分布 容积。 代谢：肝脏是药物代谢的主要器官。随年龄增长，肝脏重量减轻、功能性 肝细胞数?减少、肝血流景减少、肝微粒体酶活性下降等因素使某些药物代 谢和清除减慢，半衰期延长、药物作用和不A反应增加。 排泄：大多数药物及其代谢产物均经肾脏排泄，老年人肾单位、肾血流量、 肾小球滤过率等均下降，这些因素直接影响到药物的排泄，使药物在体闪蓄 积，血药浓度升高、清除半袞期延长，从而吏易发生不良反应。 二、 老年人药代动力学研宄的适用范围 对于一个可能会在老年人中广泛应用的新药，如该药物可能治疗与老龄化 有关的一些疾病（冠心病、老年痴呆症或周围血管疾病）或该药将治疗的人 群中包桮了相当数量的老年人（如高血压患者）时，尤其应进行老年人药代 动力学研宄。 此外，对于以下情况也应进行老年人药代动力学研究：可能遇见具有老年 人常见情况（肝脏、肾脏、心脏功能损害，伴随疾病或伴随药物治疗），而 这些在目前己有药物说明书屮尚未涉及时；药物新处方或新组合可能改变老 年患者的反应时（考虑到安全/耐受性或有效性）；药物具有明显潜在的适用 于老年人的新用途时等。 三、老年人药代动力学研宄考虑要点 固的：确定老年人或患者的药代动力学与青年成人是否存在差异，并明 确引起差异的因素（如肝肾功能不全等）。 人群选择：健康的老年人或需要用该药物治疗的志愿患者。老年人群年 龄的界定：等于或大于65岁的患者，并尽可能选择75岁或大于75岁的患 者。 研究方法 （1）药代动力学筛选方法： 该试验是在稳态条件下，从所有或大多数2或3期临床试验中的老年和年 轻患者屮，获得较小数S （—到儿个）血药水平谷值或其他确定时间点的血 药水平，以观察是否存在年龄相关的药动学差异。 血药浓度检测前注意记录：给药时间，给药和饮食的关系，以及人口学与 疾病因素的影响，如具有性别差异的肾功能，肝病、消化道疾病或心脏病的 存在与否，体格大小及机体组成，以及伴随疾病的影响等。 当筛选发现了较大的差异且其结果能提供足够信息时，须进行正式药代动 力学研宄。此筛选方法的优点在于它不仅能评估年龄本身的作用，还能评估 与年龄相关的其他因素（如机体组成、其他伴随药物、伴随疾病）以及它们 的相互作用。 （2）正式药代动力学研宄： 可在健康老年人或需要用该药物治疗的志愿患者中进行。 初始药代动力学研究：在恒定条件下，在小范围老年与年轻受试者或患者 之间发现给药大小差异的预试验。如要发现统计学差异则耑在吏大范围作单 一剂量药动学研宂。 多剂量且患者例数充分的药代动力学研宄：在初始药动学研宄或单剂量药 动学研究中发现了巨大的具有潜在医学意义的年龄相关差异时应进一步进行 此项研究，其目的在于，使在稳态条件下老年人与年轻人之间能显示出统计 学差异。 肝肾功能不全患者的药代动力学 对于主要通过肾脏排泄的药物（药物母体或活性代谢物），以及主要通过 肝脏代谢或排泄的药物或产生的活性代谢产物，在老年人群中会产生一些特 殊问题。因此，需要确定肝脏或肾脏功能