Ａｎｇ－２Ｃａｓｐａｓｅ－３与大肠癌相关性研究.docVIP

Ａｎｇ－２Ｃａｓｐａｓｅ－３与大肠癌相关性研究 　　文章编号：1009-5519（2008）19-2925-02 中图分类号：R73 文献标识码：A 　　 　　促血管生成素-2（Ang-2）是继血管内皮生长因子(VEGF) 之后发现的又一内皮细胞特异性的促血管生成因子[1]，是一种新型的血管生成调节剂，在肿瘤血管生成中起着至关重要的作用。而半胱天冬酶-3（Caspase-3）是Caspase 通路中与细胞凋亡关系最密切的Caspase分子，具有剪切管家蛋白和DNA片段的功能。肿瘤细胞的增殖与凋亡的失衡是肿瘤发生和发展的重要环节，本文就Ang-2及Caspase-3的结构、生物学特性、与大肠癌的关系等方面作一综述。 　　 　　1 Ang-2 　　 　　1.1 Ang-2的结构和生物学特性：促血管生成素家族是近年发现的与血管生成及成熟有关的因子，可特异性的作用于内皮细胞酪氨酸激酶受体系统，在血管新生中和发育中起重要作用。该家族包括Ang-1、Ang-2、Ang-3、Ang-4等，其中Ang-2与VEGF有协同作用，在肿瘤血管生成中起着至关重要的作用[2，3]。Ang-2蛋白是一种分泌型糖蛋白，位于人类染色体的8p21，相对分子质量约为75 ×103 [4] 。Ang-2主要以同源二聚体形式存在[5]，可与酪氨酸激酶受体(Tie-2)相结合促进肿瘤的血管生成，导致肿瘤的生长与转移。 　　1.2 Ang-2的表达及作用机制：在正常成人组织中，Ang-2主要表达于血管重建部位如女性卵巢、子宫、胎盘等组织中，在身体其他正常成熟组织中无表达或微弱表达。而在胰腺癌、胰腺内分泌瘤、脑胶质瘤、胃癌、结肠癌、肝癌、黑色素瘤等可见到Ang-2表达明显上调[6]。目前普遍认为Ang-2在肿瘤血管生成中的作用机制如下：Ang-2特异结合内皮细胞特异性酪氨酸激酶受体Tie-2，引起内皮细胞内的信号传导，通过竞争结合Tie-2受体拮抗Ang-1血管生成作用而破坏内皮细胞的稳定性。由于Ang-2破坏内皮细胞与细胞外基质间的紧密结合，使不稳定状态的血管内皮、基质对VEGF的敏感性增强，加强VEGF的促血管生成作用，从而促进血管再建[2]。近年来，国外已有研究表明，多种血管生成因子上调Ang-2 的表达，提示Ang-2 可能是其促进血管生成的共同通路之一[7]。 　　1.3 Ang-2与大肠癌的关系：新生的肿瘤血管不仅是肿瘤细胞增殖所必需的内部条件，也是肿瘤转移的第一路径。肿瘤从静止状态发展到肿瘤血管新生的浸润状态，关键在于血管形成因子与血管形成抑制因子之间平衡状态的破坏[8] 。王强[9]采用免疫组化技术研究表明，Ang-2蛋白表达水平与大肠癌组织分化程度、淋巴结转移无关，而与癌的肠壁浸润深度、血道转移及临床分期相关。王晋涛等[10]采用S-P法研究发现，正常肠黏膜组织中Ang-2与微血管密度的表达低于肠腺瘤，肠腺瘤中的表达又低于大肠癌，提示从正常的肠黏膜到肠腺瘤，再发展到大肠癌，其血管形成因子和肿瘤细胞的增殖活性呈进行性递增，Ang-2在大肠癌的生长中起促进作用。 　　 　　2 Caspase-3 　　 　　2.1 Caspase-3的结构和生物学特性：1994年Fernandez-Alnemri等在Jurkat T细胞系克隆到一种新基因，因其编码分子量为32kD的半胱氨酸蛋白酶而称之为CPP32 ( cysteine protease protein32 kD)，1996年这种蛋白酶被命名为Caspase-3。分为cpp32α、cpp32β，两者的阅读框均由831个核苷酸组成，编码277 个氨基酸，相对分子质量约为32 ×103 [11]。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase)家族蛋白酶的激活在细胞凋亡过程中起着重要作用。Caspase-3是Caspase家族成员中的关键效应酶，与细胞凋亡的关系最为密切，参与多种因素诱导的细胞凋亡。 　　2.2 Caspase-3的表达及作用机制：Caspase-3广泛表达于正常人体组织及食管癌、肺癌、大肠癌等多种肿瘤组织中。它一般以23 ku的无活性前体存在于细胞质中，在多种凋亡信号刺激下经蛋白水解作用激活成活化形式，可对多种蛋白底物进行降解， 能使许多与细胞结构、细胞周期和DNA 修复等相关的蛋白或酶失活[12，13]，通过级联反应介导细胞凋亡[14]。经典的细胞凋亡途径有两条，分别是细胞外途径(细胞表面死亡受体途径) 和细胞内途径(线粒体引发途径)：(1)细胞外的死亡信号与Caspase-8 酶原结合形成死亡诱导信号复合物(DISC)，随之Caspase-8被激活，使线粒体释放细胞色素C，或直接作用Caspase-3及其他下游的Caspase引发一系列级联反应；(2)细胞内的死亡信号，如DN