药物动力学在新药开发中应用.pptVIP

7.样品稳定性 必须在分析的每一步都确保样品的稳定。 一般对含药生物样品进行室温、冰冻及冻融条 件下进行稳定性考察。处理后样品的稳定性考察。 考察低（空白基质加入分析物至定量下限3倍以内）和高浓度（定量上限附近）的稳定性。 每一浓度的均值与标示值的偏差 在15%以内。 第五节 计算机在药物动力学研究中的应用 数学方法和计算机技术的发展是药动学发展的重要条件。 国内外重要软件有： 3P87，3P97（国内，现少用） WinNonlin软件（国外，现常用） DAS软件（国内，现常用） 一、3p87和3p97（Practical Pharmacokinetic Program） 该药动学计算程序是中国药理学会数学专业委员会受国家卫生部药品审评办公室的委托组织了五个单位六位专家（张文贵、杨友春、汤仲明、刘昌孝、孙瑞元、余志凌）集体编制的，  可处理药动学中各种用药途径的线性和非线性药动学模型，给出有关的药动学参数及各种图表的详细结果，适用于新药开发研制、药动学分析及临床药动学计算。 二、WinNonlin软件 是美国Pharsight公司的产品，能用于所有药动学、药效学和非房室模型的分析。 分为标准版、专业版和企业版。 三、DAS（Drug And Statistics）软件 由安徽省药物临床评价中心孙瑞元、郑青山教授开发，目前为3.0版本，目前国内应用最多。 计算结果直接输出为Excel格式。 有关药动学的模块主要包括： 1.智能化模块：1~3种房室模型，自动进行房室判断，确定最佳房室数及权重值。算出各种药物动力学参数和统计矩参数，进行C-t和ln C-t的拟合和作图。 2.尿药数据模块：包括速率法、亏量法和肾清除率的计算。 3.批处理模块：根据选定的房室数和权重值，进行数据组的批处理，给出各组的药动学参数的均值、标准差、拟合值及C-t和ln C-t的拟合和作图。 4.非线性药动学模块：应用米氏方程计算Vm和Km等参数。 5.吸收动力学模块：应用W-N法和L-R法计算参数。 6.生物利用度和生物等效性检验模块，包括：应用获得的AUC、tmax、Cmax计算生物利用度，进行生物等效性检验。 * * 一、新药临床药物动力学研究的基本要求 1、临床药物动力学研究的GCP要求 临床药动学全过程必须贯彻GCP的精神，GCP的核心就是保护受试者的安全。 什么是GCP？ 药品临床试验管理规范(Good Clinical Practice，GCP)，为保证药品临床试验的科学性、可靠性和重现性而制定的规范。GCP中保护了志愿受试者和病人在新药研究中的安全和利益，其核心是保护受试者安全。 按照GCP原则制定试验方案并经伦理委员会讨论批准，受试者必须自愿参加试验，并签订知情同意书，方可实施试验。 是从伦理学角度保护志愿者利益的专门组织 有关临床实验的详细情况的书面材料 2.受试药物的要求 试验药品应当在符合《药品生产质量管理规范，GMP》条件的车间制备，并经检验符合临床研究用质量标准的中试放大产品。 受试药物专人保管，记录药品使用情况，试验结束后剩余药品和使用药品应与记录相符。 基本要求：Ⅰ期临床试验应选择健康受试者，一般男、女各半，不仅可了解药物在人体的药代动力学特点，同时也能观察到该药的药代动力学是否存在性别的差异。一些有性别针对性的药物，如性激素类药物，治疗前列腺肥大药物，治疗男性性功能障碍药物及妇产科专用药等则应选用相应性别的受试者。 年龄和体重 受试者年龄应为年满18岁以上的青年人和成年人，一般在18～45岁。 体重按体重指数＝体重（kg）／身高（m2）计算，一般在19～24范围内。 3.受试者的选择 在试验前应详细询问既往病史，作全面的体格检查及实验室检查。应无心血管、肝脏、肾脏、消化道、精神神经等疾病病史，无药物过敏史。 HIV感染者、药物滥用者，最近三个月内献血或作为受试者被采样者，嗜烟、嗜酒者和近二周曾服过各种药物者均不宜作为受试者。 目标适应症患者药动学研究一般在Ⅱ 、Ⅲ 期进行， 肝肾功能损害患者一般在Ⅲ 、Ⅳ期进行， 老年人药物动力学研究选择老年健康志愿者或患者，在 Ⅰ~ Ⅳ期进行。 儿科人群在 Ⅰ~ Ⅳ期进行。 Ⅰ期受试者 受试者例数： 一般要求每个剂量组8～12例。 3.剂量的确定 根据Ⅰ期临床耐受性试验的结果，一般选用低、中、高三种剂量。 高剂量组一般接近或等于人最大耐受剂量，但一般应高于治疗剂量。 4、药时曲线的数据测定 采样时间点参考临床前药物动力学的相关内容。分为单剂量和多剂量给药。 单剂量试