《药物化学》循环系统药物.ppt

发现 胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料; 以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇的生物合成，以达到降低胆固醇的目的 ； 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用 ，但作用较弱。 调血脂药 * 氯贝丁酯clofibrate 62年发现并用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸衍生物）； 70年代经大规模临床观察证实其降甘油三酯作用虽可靠，但不良反应较多； 长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用clofibrate后改善冠心病的死亡率； 现临床已比较少用。 调血脂药 * 调血脂药(lipid regulators) 动脉粥样硬化病 调血脂药 * 调血脂药用于降低血脂，缓解动脉粥样硬化症状，又称动脉粥样硬化防治药。 血脂：血浆或血清中的脂质 胆固醇 胆固醇酯 甘油三酯 磷酯 与载脂蛋白结合 脂蛋白 CM VLDL LDL HDL ↑ ↑ 调血脂药 * 脂代谢紊乱 高脂血症 加速动脉粥样硬化的因素 －脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小 板功能亢进 －血浆胆固醇5.7mmol/L －甘油三酯1.7mmol/L 调血脂药 * 调血脂药的分类 羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂 影响胆固醇和甘油三脂代谢药物 苯氧基烷酸类：吉非罗齐、氯贝丁酯 烟酸类：烟酸 其它: 胆汁酸合成树脂、 胆固醇吸收抑制剂 洛伐他汀 调血脂药 * 4.1 HMG-CoA还原酶抑制剂 体内胆固醇的合成 HMG-CoA还原酶 调血脂药 * HMG-CoA还原酶抑制剂的发展史 美伐他丁 洛伐他丁 调血脂药 * 20世纪70年代，日本科学家桔青霉菌代谢物中意外发现了一种能抑制HMG-CoA还原酶的物质，并命名为康帕定(compacin)，即后来的美伐他汀(mevastatin)。 由于当时日本的工业化技术未完全过关，加上日本的医药企业也没有在美伐他汀及其衍生物产品上投入大量的资金，导致了他们失去了他汀类药物的开发优势。 调血脂药 * 西方国家对这项研究很感兴趣，研究人员在这方面投入了大量的人力和财力，取得了丰硕的成果，在不到20年的时间里，共计开发了10多个他汀类药物。出现了“墙内开花墙外香”的现象。 由默克公司开发的洛伐他汀于是1987年首次在美国上市，成为第一个上市的他汀类药物。该药是在红曲酶菌和土曲酶菌培养液中发现的。 调血脂药 * 利普妥： 辉瑞公司的利普妥可以说是Me Too药物成功的典范，它是阿托伐他汀钙盐。利匹妥是第一个年销售额突破百亿大关的畅销药物，也是迄今药物史上销售额最大的药物，1997年在英国上市，2006年全球销售额已超过120亿美元，销售额已连续7年居他汀类药物的榜首。 调血脂药 * Me Too药物：通常是指基于已经发现的药物的结构骨架，通过取代基团或侧链的变化，使得活性，生物利用度等提高或毒性降低，并绕开专利的药物。 调血脂药 * 尽管“Me Too”这个词的原义带有讽刺的意义，但时至今日，包括西方在内的大制药公司仍然经常采用这种策略，他们也称之为快速跟进（fast-follower）策略。据统计，在1975~1994年的20年间共上市的1061个新药中，“Me Too”药物就占了76%。可见新药的模仿性创新一直是新药研究开发的一条主要途径。 调血脂药 * 日本在Me Too药物的研究上已取得了巨大的成功。仅以二氢吡啶类钙拮抗剂为例，自从1975年上市第一个二氢吡啶类钙拮抗剂硝苯地平后，日本积极研究结构类似的药物，1981年山之内公司上市了世界上第二个二氢吡啶类钙拮抗剂尼卡地平。而德国拜尔公司到1985年才上市尼莫地平。此后，从1989年至1996年，日本几乎每年上市一个二氢吡啶类钙拮抗剂，到1997年，全世界共上市二氢吡啶类钙拮抗剂17个，其中日本公司开发的占了将近一半。 调血脂药 * 由于日本重视Me Too药物的研究，所以每年上市的新药数增加很快。1984年上市新药数居世界第四，1985年仅次于美国居第二位，从1986~1995年，日本每年上市新药数居世界首位。从引进到模仿，再从模仿到创新，是日本制药工业由弱变强的成功经验。 调血脂药 * HMG-CoA还原酶抑制剂的代表药物 调血脂药 * 结构与命名 (2S)-2-甲基丁酸-(1S,3R,7S,8s,8aR)-1,2,3,7,8,8α-六氢-3,7-二甲基-8-[2-[(2R,4R)-四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-基)乙基]-1-萘酯 [(2S)2-Methylbutanoic acid(1S,3R,7S,8S,8αR)-1,2,3,7,8,8α-hexahydro-3,7