甲状旁腺激素的非PLC依赖PKC通路对骨代谢的研究-外科学（骨科）专业论文.docxVIP

万方数据 万方数据 硕士学位论文 Il聊聊lMMMMlmm川 T 117214 甲状旁腺激素的非 PLC 依赖 PKC 通路的对 骨代谢的初步研究 硕士研究生 z 胡少字 指导教师 z 杨德鸿教授 摘要 背景: 骨质疏松症是一类伴随年龄衰老或医学原因一起的，以骨量丢失、骨密度 降低、骨组织显微结构破坏、骨脆性增加、骨强度下降，以及易于发生骨折为 主要临床特征的代谢性、全身性骨憾疾病。 WHO 于 1994 年制定了以骨密度测 量为基础，诊断骨质疏松的标准为骨密度值低于或等于正常年轻人 2.5 个标准差 即可诊断为骨质疏松，有过一次或多次骨折经历的都肯定有严重的骨质疏松。 随着全球人口的老龄化，骨质疏松在全世界常见病、多发病中的地位逐渐上升 至第七位。在我国骨质疏松症也己跃居常见病第六位，患病人数己达到 9500 万。 其中 5060 岁的发生率为 21% ，60----70 岁的为 58% ，70 岁以上几乎是 100%， 尤以绝经后妇女的发生率更高，据调查显示， 50 岁以上男性及 40 岁以上女性都 有不同程度的骨质疏松，随着年龄的增加，骨质疏松的发生率明显增加。健康 人的骨密度(矿物质含量)在 30 岁以前是上升的，并在 3039 岁达到高峰， 到 40 岁以后逐渐下降，矿物质量下降往往没有感觉或者感觉轻微，只有在减少 12%以上时才会出现变矮、驼背、弯腰等临床症状，并且随着年龄的增加和矿物 质含量的减少而加重。当患者发生骨折时，此时的矿物质含量丢失己达 25% 以 上。目前治疗骨质疏松的主要方法分为饮食治疗和药物治疗，通过调整饮食结 构、补充钙剂及维生素 D 等具有一定的治疗效果。药物治疗主要分为抑制骨吸 收药物和促进骨形成药物，前者包括雌激素替代疗法、降钙素、维生素 D 及其 摘要 代谢产物、二瞬酸盐、异黄酣衍生物等，后者有甲状旁腺激素、氟化物、他汀类 药物、钙剂、银盐、男性激素治疗等。在增加骨量促骨形成的代谢药物中，目 前只有甲状旁腺激素(商用名:特里帕肤〉获得认可。甲状旁腺激素对骨代谢 具有独特的作用，这是其它药物所不具备的。这些作用主要包括增加骨密度、 促进骨微结构的重塑以及降低骨折的发生率。 甲状旁腺激素 (PTH) 是调节骨代谢的重要激素之一。美国 FDA 于 2002 年批准使用低剂量甲状旁腺激素间断注射用于治疗骨质疏松，在 2010 年，我国 批准使用 PTH 用于治疗绝经后老年女性、老年男性及由糖皮质激素引起的骨质 疏松症。其治疗效应可能是通过抑制细胞凋亡从而增加成骨细胞数量最终增加 骨量来实现的。虽然间断性小剂量应用可促进骨形成，但是连续大剂量应用会 促进骨吸收以及可能存在致癌的风险和减低 PTH 的疗效，因此优化 PTH ，促进 疗效，缩短使用时间，避免其副作用是目前 PTH 领域研究的重要方向之一。 PTH 引起的这两种极端的效应，是由于 PTH 的作用效果是与时间和剂量相关的。体 内和体外研究表明， PTH 具有刺激成骨细胞的增殖、分化和凋亡的能力。 PTH 及其相关肤 (PTHrP) 调节成骨细胞的增殖、分化和凋亡是通过激活甲状旁腺受 体 1 (PTHR1) 及其下游的多个信号途径实现的。目前研究表明， P田的生物学 效应主要通过以下三条信号通路的激活:分别是 cAMPIPKA 、PLCIPKC 和 nonPLCIPKC 通路。 PTH 主要通过 cAMPIPKA 这条通路对骨的代谢进行调节， 但这种调节是双向的并且与应用剂量相关。 PLCIPKC 信号通路对 PTH 的破骨作 用起辅助增强的效应，而 nonPLCIPKC 信号通路具有能够特异性的对某些部位 进行成骨调节的作用。参与介导 PTHlnonPLCIPKC 的亚信号通路还没有明确的 界定，但是与其相关的研究提示存在多因子的参与及多亚信号通路的介导的可 能。1) PTH (1-34) 的 C 端结构，包括 PTH (3-34) 和 PTH (29-34) ，介导 nonPLCIPKC 信号通路，具体的信号介导机制需要深入研究。 2) 不能排除 c灿1PIPKA 参与介导 nonPLCIPKC 的可能。最近我们的研究发现 cAMPIPKA 选 择性 PTH 模拟肤， Glyl Arg19hPTH(1-28)，可激活PKC ，提示cAMPIPKA 可能部 分参与 PTHlnonPLCIPKC 信号途径。 3 )阳10 AfRho KinaselPLD 可能介导 11 硕士学位论文 nonPLCIPKC 。通过对这三条通路的研究以及在甲状旁腺激素基本结构的基础 上，研究具有更强的成骨作用、结构更短、副作用更小的模拟肤是研究的重要 方向之一。 改变任何蛋白