JNK及Bim在人红白血病耐Imatinib细胞系KR中的作用.pdfVIP

浙江大学硕士学位论文 JNK及磷m在人红白血病耐Imatinib 细胞系KR中的作用 浙江大学医学院 肿瘤学 硕士研究生 庞林荣 研究生导师 丁克峰 —J‘●—·- 甘盯 舌 肿瘤细胞的多药耐药性(multidmgresistance，MDR)是指一种化疗药物作用 于肿瘤产生耐药后，该肿瘤对结构和作用机理不同的多种抗肿瘤药物具有交叉耐 药性的表现。分为原发性耐药(primary resistance)或 resistance)，即化疗前即存在的耐药，和继发性耐药(Secondary resistallce)，即化疗过程中出现的耐药。目前公认的 获称为得性耐药(acquired 与肿瘤耐药相关的因素主要有：ATP结合盒(ATP-bindingcaSse他，ABC)膜转运 II)，DNA修复机制等。除此之外，近年研究发现 酶II(topoisomeraseII，Topo 细胞信号转导通路在肿瘤细胞耐药过程中扮演了重要角色，肿瘤耐药的形成是多 种信号通路相互作用的结果，许多靶向药物也是阻断信号通路中的各种环节而起 作用的，然而与肿瘤耐药相关的信号通路中仍有许多机制尚不清楚。 hnaSe，MAPK)信号转导通 丝裂原活化蛋白激酶(mitogen—activatedprotein 路是细胞内的主要信息传递系统，是一类具有丝／苏氨酸激酶活性的蛋白质，最 近有许多研究证实了其在肿瘤细胞多药耐药过程中的作用【1，2，31。各种生长因子及 细胞因子的信号传递大多通过MAPK信号通路来进行，其参与了多种细胞功能 的调控，尤其是在细胞增殖、分化与凋亡中起着关键作用。目前发现在哺乳动物 signal-regulatedprotein N-teminal 基末端激酶(c．Jun l(inaSe，ⅢK)，或称为应激激活蛋白激酶 9 浙江大学硕士学位论文 (s仃ess—activated 激活蛋白激酶(p38mitogen—activatedprotein (ex仃acellular kinase s迢nal—regulatedprotein 5，ERK5)又称为大丝裂原活化蛋白 MAP 激酶1(big 激酶(MAPKKK)或称为MEKK，细胞受到刺激信号后，各级激酶依次激活，最 后导致MAPK亚显微结构中的苏氨酸和酪氨酸被双重磷酸化而激活，通过特异 性磷酸化底物的丝氨酸和(或)苏氨酸，从而调节相关基因的表达。DⅨ是MAPK 信号通路中一种重要的细胞内信号转导分子，可调控转录因子AP．1蛋白，如 c．Jun、JunB、JunD和ArF2等，提高转录活性。 细胞凋亡是化疗药物杀伤肿瘤细胞得共同通路，受细胞凋亡相关基因调控。 如果肿瘤细胞的凋亡途径出现缺陷或抗凋亡机制增强，则可表现出对药物的耐药 性。Bcl．2基因家族为细胞凋亡通路中的重要家族，通过控制线粒体膜的通透性 以及细胞色素C的释放而调控凋亡，其编码的一系列蛋白至少含有一个Bcl．2同 蛋白分为三类：I类含有BHl～BH4结构域和一个疏水的C末端，具有抗凋亡作 外与I类成员类似，如BaX、Bak和Bok等，对于诱导线粒体凋亡是必需的；III 它们通过自身BH3结构域与I类和／或II类成员结合，据推测这些是区分促进和 抑制凋亡因子的传感器，结合在一起成为生或死的决定因子。Bim为仅含一个 BH3同源结构域的Bcl．2家族成员，处于ⅢK下游，在凋亡的启动和调节上具 有重要的作用，其表达上调可促进细胞凋亡，是一种肿瘤抑制因子14】。 (吡啶)．2．嘧啶】氨基}苯基】_苯胺甲磺酸