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Nonparallel对AD认知功能障碍改善的研究进展 1?湖南医药学院检验医学院418000； 2.南华大学附属第一医院神经内科 421000 【中图分类号】R749.1【文献标识码】A【文章编号】2096-0867 (2016) -1-113-02 阿尔茨海默病(Alzheimerrsquo;Sdisease, AD)是老年和老年前期最 常见的神经系统退行性病变，以慢性、进行性认知功能障碍，伴随思维、心境、 行为改变和智力记忆衰退为其主要临床特征，它是导致老年期痴呆最常见的疾病, 约占老年期痴呆的60-80%[l-2]o据世界卫牛组织推算，2040年以前每20年AD 的发病率提高一倍。在美国，AD的年死亡率已达66%,并且有逐年增加的趋势 0随着我国人口老龄化加速，AD的患病率也逐年增高。因此，AD不仅是一个 医学问题，而且也是一个社会问题，它己成为神经系统疾病研究的热点之一。 (―)AD病因与GSK?3、CDK5和Synapsin I的研究现状 目前关于AD病因的胆?碱能神经元假说、Abeta;毒性假说、Tau蛋白假 说、炎症假说、胰岛素假说、自由基损伤假说和ApoE基因突变假说等等，假说 之间的关系以及各种假说在AD病理生理过程中所占的权重还不甚明了。众所周 知,AD的病理学是以脑组织内大量beta;-淀粉样多肽(beta;-amyloid, Abeta;) 沉积为核心，以及周边增牛的其他组织共同组成的神经炎性斑(neuritic plaques, NP)o同时，由于神经皮质和海马处的微管相关蛋白?tau过度磷酸化形成双螺旋 细丝，从而减弱其结合到微管的亲和力，破坏了神经元微管蛋白所构成的骨架稳 定性，进而形成神经原纤维缠结(neurofibrillarytangles, NFTs) [4]。普遍认为, AD是NP和NFTs两种主要因素共同作用，破坏神经元及突触功能，最终导致胆 碱能神经元、NMDA受体相关神经元在内的多种神经元死亡、缺失，但是AD患 者的临床痴呆程度主要还是与NFTs的数量密切相关[5-6]o故而研究抑制tau蛋 白过度磷酸化的药物可能成为治疗AD的有效方法。 糖原合成酶激酶?3 (glycogensynthase kinase-3, GSK3)和细胞周期蛋白 依赖性激酶?5 (cyclin-dependent kinase-5, CDK5)都是多功能的丝氨酸/苏氨酸蛋 白激酶。最初研究发现GSK-3可使糖原合成酶磷酸化而抑制糖原合成，是参与糖 元合成的限速酶之一，但现在的研究已经证实GSK-3还是Wnt/wingless PI3-Kinase/AKT Hedgehog等多种信号转导通路中的重要组成部分［7?8］。目前有 许多文献证明，通过抑制GSK?3对肿瘤、糖尿病、心脏肥大、神经炎症和神经变 性型病变等诸多疾病均有潜在的治疗效果［9-13］o其中GSK-3beta;(又称tau蛋 白激酶被认为参与了 tau蛋白、淀粉样前体蛋白(amyloid precursorprotein, APP)和早老素等的相互作用［14］o Tau蛋白过度磷酸化是由于蛋白激酶及磷酸化 脂酶调节失衡引起，在催化tau磷酸化有关的蛋白中，CAMP依赖的蛋白激酶 (cAMP dependent protein kinase, PKA)的激活仅使得培养细胞的Ser214位点 的磷酸化明显增加。GSK-3beta;能更好地磷酸化tau蛋白微管结合域下游的磷 酸化位点，而CDK5则更容易磷酸化tau蛋白微管上游的位点［15］,因此这两种 蛋白显得更有意义。此外，对于tau蛋白的成纤维作用，不同的位点也有不同的 影响，tau蛋白C末端的磷酸化更有利于tau蛋白聚集成纤维状结构［16］,其中 CDK5主要作用的是tau蛋白N段磷酸化，而GSK?3beta;对tau蛋白微管结合域 C端位点的磷酸化能力较强，所以GSK-3beta;A有更强导致NFTs产生的能力［⑸。 GSK-3beta;使tau蛋白多个位点磷酸化的作用机制可能与磷脂酰肌醇3■激酶和 蛋白激酶C通路有关［17-18］o有动物实验证明，GSK-3beta；nJ能是AD脑中引起 tau蛋白过度磷酸化最关键的激酶之一，且AD患者脑内GSK-3含量比正常人脑 内含量高许多［19］o同吋有研究表明，主要分布在神经元突触前活动区的突触蛋 白I (Synapsinl)是调节递质释放的十分关键的蛋白［20］,被认为是突触蛋白 (Synapsin, SYN)家族中参与学习记忆最为重要的蛋白［21］o而GSK-3可通过直 接干扰synapsin I的基因水平或者干扰突触前膜钙离子内流从而影响Synapsin 1［22］表达，因此，抑制GSK?3beta;的活性可能对防止ptau过度磷酸化及改