课件：细胞生物学.pptx

组员： 细胞生物学 第二节 细胞信号转导障碍与疾病（Dysfunction of cellular signal transduction in disease）疾病时的细胞信号转导异常可涉及受体、胞内信号转导分子及转录因子等多个环节。在某些疾病，可因细胞信号转导系统的某个环节原发性损伤引起疾病的发生；而细胞信号转导系统的改变亦可以继发于某种疾病或病理过程，其功能紊乱又促进了疾病的进一步发展。 一、 受体异常与疾病（Disorders of receptor in disease) 因受体的数量、结构或调节功能变化，使之不能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病称为受体病（receptor disease)。受体异常可以表现为受体下调(down regulation)或减敏（desensitization）,前者指受体数量减少，后者指靶细胞对配体刺激的反应性减弱或消失。受体异常亦可表现为受体上调(up regulation)或增敏（hypersensitivity），使靶细胞对配体的刺激反应过度，二者均可导致细胞信号转导障碍，进而影响疾病的发生和发展。下表列出了部分与受体信号转导障碍相关的疾病，受体病按其病因可分为： 遗传性受体病 ——家族性高胆固醇血症(简称 FH) 在肝细胞及肝外组织的细胞膜表面广泛存在着低密度脂蛋白（LDL）受体，它能与血浆中富含胆固醇的LDL颗粒相结合，并经受体介导的内吞作用进入细胞。 人LDL受体为160kD的糖蛋白，由839个氨基酸残基组成，其编码基因位于19号染色体上。 FH是由于基因突变引起的LDL受体缺陷症，为常染色体显性遗传， LDL 受体的代谢过程 按LDL受体突变的类型及分子机制可分为： ①受体合成受损(impairment of receptor synthesis)。由于上游外显子及内含子的大片缺失使受体转录障碍；基因重排造成阅读框架移位，使编码氨基酸的密码子变成终止密码等，使之不能编码正常的受体蛋白； ②细胞内转运障碍(impairment of the receptor movement)。受体前体滞留在高尔基体，不能转变为成熟的受体以及向细胞膜转运受阻，受体在内质网内被降解； ③受体与配体结合力降低(reduced capacity of receptor to bind lipoprotein)。由于编码配体结合区的碱基缺失或突变，细胞膜表面的LDL受体不能与LDL结合或结合力降低； ④受体内吞缺陷(impairment of receptor clustering and internalization)。因编码受体胞浆区的基因突变，与LDL结合的受体不能聚集成簇，或不能携带LDL进入细胞； ⑤受体再循环障碍(impairment of receptor recycling)基因突变使内吞的受体不能在酸性pH下与LDL解离，受体在细胞内降解，不能参与再循环。 目前已发现LDL受体有150多种突变，包括基因缺失与插入、错义与无义突变等，可干扰受体代谢的各个环节。 因LDL受体数量减少或功能异常，其对血浆LDL的清除能力降低，患者出生后血浆LDL含量即高于正常，发生动脉粥样硬化的危险也显著升高。 在儿童期即可出现冠状动脉狭窄和心绞痛，常在20岁前就因严重的动脉粥样硬化而过早死亡 最特征的临床表现为血LDL-C水平增高、黄色瘤、角膜弓和早发性冠心病。 纯合子FH患者是由于从其父母各遗传获得一个异常的LDL受体基因，患者体内无或几乎无功能性的LDL受体，因而造成患者血浆胆固醇水平较正常人高出6～8倍。常较早发生动脉粥样硬化，多在10余岁时就出现冠心病的临床症状和体征，如得不到有效的治疗，这些病人很难活到30岁。 纯合子FH的一个特征性表现是，在降主动脉易发生广泛的动脉粥样硬化。由于胆固醇和其他脂质浸润主动脉瓣叶，也可发生主动脉瓣狭窄。冠状动脉亦有典型的粥样斑块，但管腔狭窄常见于冠状动脉开口处。 治疗 1.饮食控制 生长中的儿童每日卡路里脂肪尽量小于30%。含水解纤维素饮食，水果、蔬菜有益于降低血中胆固醇。 2.调脂药物 当儿童的LDL-C超过160mg/dl（正常110mg/dl）须要小心评估，为了防止心血管疾病危险性，药物治疗是必须的。纯合子的家族性高胆固醇血症常因为基因缺损造成饮食及药物治疗效果不理想时，更需要进一步治疗。 3.LDL分离术 血液透析方法加速降低LDL，改善皮肤的黄色瘤及心血管病变。 4.肝脏移植 移植正常肝脏组织，分泌酵素发挥排除LDL功能，须终身免疫控制剂服用。 5.未来发展的基因疗法。 2019-4-15 9 可编辑 自身免疫性受体病