基底节环路活动变化在异动症发生机制中作用的研究-神经病学专业论文.docxVIP

目 录 一、 前言???????????????????????????????1 二、 摘要???????????????????????????????6 中文摘要?????????????????????????????6 英文摘要?????????????????????????????10 三、 正文 第一部分：左旋多巴诱发异动症大鼠基底节区传出通路功能变化的研究????15 第二部分：NMDAR 表达变化与左旋多巴诱发异动症间关系的研究??????33 第三部分：CDK5在左旋多巴治疗诱发异动症形成中作用的研究???????51 综合讨论??????????????????????????????65 四、 综述一?????????????????????????????66 五、 综述二?????????????????????????????72 六、 在校期间发表论文及参与课题情况?????????????????80 七、 缩略语?????????????????????????????81 八、 致谢??????????????????????????????82 华中科技大学博士学位论文 华 中 科 技 大 学 博 士 学 位 论 文 PAGE 10 PAGE 10 前 言 帕金森病（Parkinsons disease, PD）的患病率在所有的神经系统变性疾病中高居 第二，影响约2％的60岁以上人群[1]。左旋多巴(L-3,4-dihydroxyphenylalanine methylester, L-dopa)是目前治疗PD的最为有效的药物，可不同程度缓解PD的所有症状和体征。但 多数患者在连续用药数年后，出现症状波动和异常不自主运动 [2]等并发症，其中异动 症最为常见，表现为舞蹈样、手足徐动症样或简单重复的不自主动作[3]。近期数据显 示，PD患者在使用左旋多巴治疗4－6年后约30％并发异动症，而在治疗9年后近90％ 的患者合并该疾病[4]，这不仅严重影响了患者的生活质量，也造成了PD治疗的困难。 因此明确左旋多巴诱发异动症（levodopa-induced dyskinesia, LID）的发生机制，寻找 LID的防治措施对于改善晚期PD患者的症状，提高其生活质量具有极其重要的意义。 纹状体中型棘状投射神经元包括纹状体黑质神经元（主要表达 D1 受体）和纹状 体苍白球神经元（主要表达 D2 受体），约占纹状体神经元总数的 95%。前者直接投 射至基底节区的传出神经核团：苍白球内侧部（internal segment of globus pallidus, GPi) 与黑质网状部（substantia nigra pars reticularis, SNr），组成直接通路，对 GPi/ SNr 起 兴奋作用；而后者则发出γ- 氨基丁酸（γ-Aminobutyric acid, GABA）能投射纤维经 苍白球外侧部(external segment of globus pallidus, GPe)至丘脑底核，再发出谷氨酸能神 经纤维至 GPi 与 SNr，组成间接通路，对 GPi/ SNr 起抑制作用。两者如此构成了皮质 -基底节-丘脑-皮质环路，维持正常的运动功能。中间棘状神经元的兴奋性主要是通过 黑质纹状体通路的多巴胺能调节性传入与丘脑纹状体和皮质纹状体的兴奋性谷氨酸 能传入之间的平衡来调节[5]。 Obeso [2]等学者提出 LID 发生与纹状体多巴胺 D1 和 D2 受体分别介导的直接通路 （兴奋性）和间接通路（抑制性）间活动失衡引起的皮质-基底节-丘脑-皮质环路活动 异常有关。电生理研究显示，大鼠 LID 的出现伴有皮质纹状体突触的双向突触可塑性 （长时程增强和长时程抑制）功能受损，去增强现象消失（该过程依赖于 NMDA 受 体功能），而该现象被认为与大鼠异常运动信息的储存有关[6]。我们以前的研究也显 示以药物 MK801 拮抗 NMDA 受体功能可减轻或消除 LID 的症状，但对于 LID 形成 过程中失衡的基底节双通路是如何影响皮质纹状体谷氨酸 NMDA 突触的可塑性及其 相关的基因调控机制尚未明确。 NMDA 受体是目前研究最为深入的兴奋性离子型谷氨酸受体之一，其亚单位组 成、磷酸化作用和在细胞内的分布决定了 NMDA 受体的特性，其中蛋白磷酸化是其 功能的主要调节机制[7]。在哺乳动物纹状体中，NR1、NR2A 和 NR2B 是含量最为丰 富的 NMDA 受体亚型，它们的磷酸化修饰参与了多种形式的突触可塑性变化如长时 程增强的诱导和学习、记忆过程。同时 NMDA 受体亚型的细胞内转移和在突触部位 的聚集在突触可塑性变化中也具有重要地位[8] 。 蛋