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房颤发病机制和相关中药研宄进展 摘要：房颤是临床最常见的心律失常，是患者致残或致 死的主要原因。心房的结构重构和电重构是房颤的重要发病 机制。心房结构重构宏观表现为心肌纤维化，细胞及分子水 平则体现在心房缝隙连接蛋白Cx40的分布和数量的变化； 电重构表现为离子通道分布和功能变化，主要为L-型钙通道 下调和内向整流K+通道的上调。房颤是多种致病因素共同 作用的结果，因此需要通过多环节干预治疗。中药复方制剂 因其含有多种成分，如稳心颗粒、参松养心胶囊，可以通过 多靶点、多作用而有效治疗房颤。抗纤维化药物、选择性心 房离子通道阻滞剂等药物有望成为治疗房颤的新型药物，不 同靶点药物联合应用有可能成为临床治疗房颤的有效方法。 关键词：房颤；纤维化；缝隙连接蛋白；离子通道； 中药 中图分类号：R541.7R256.2文献标识码：A 文章编号：1672-134902-0149-03 房颤是临床最常见的心律失常之一，约占所有住院心 律失常患者的1/3，其导致的脑卒中及其他血栓栓塞事件是 患者死亡或致残的主要原因。近几十年来随着人口老龄化及 心血管疾病发病率的增加，房颤的发病率呈逐年上升趋势。 在未来50年房颤有可能成为最常见的心血管疾病。目前， 临床主要药物胺碘酮治疗房颤复发率高且存在严重的心脏 外器官毒副反应，不适宜长期使用；射频消融术由于其术中 风险及术后并发症，难以被患者接受。鉴于房颤发病率处于 上升趋势且其相关血栓栓塞性事件致死、致残风险的严峻 性，明确房颤的发病机制并开发安全有效的药物用于治疗房 颤，是当前研究工作迫切需要解决的问题。本研宄对房颤发 病机制和相关中药研宄进展进行总结。 1房颤的发病机制 目前房颤的发病机制尚未完全阐明。既往研究发现神 经调节、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、氧化应激等多种机 制参与房颤的病理过程。近年研究发现房颤与心房结构重构 和电重构密切相关［1］。新发房颤已存在电重构，而房颤的长 期维持依赖于心房结构重构。 1.1房颤与心房结构重构病理性心房结构重构宏观 上表现为心房扩张及心肌纤维化，细胞及分子水平则体现在 心房缝隙连接蛋白的变化上。 1.2房颤与心肌纤维化病理检查发现多个房颤患者 存在心房扩张和心房纤维化。心房肌纤维化是导致心房结 构、电传导及兴奋性改变，引起及维持心房颤动的充分条件。 心脏成纤维细胞在压力负荷过度、神经体液因子、心肌缺血 等因素影响下，呈病理性增生且转 作者单位：广东省中医院/广东省中医药科学院， E-mail： HYPERLINK mailto:majin556@majin556@ 变成为具有活性的、以肌动蛋白（X为标志的肌成纤维 细胞［2］。肌成纤维细胞具有较强的迁移能力，在多种炎症因 子及细胞因子的介导下，迁移至损伤区域并迅速增殖，合成 大量细胞外基质进入心肌间质和血管间隙。过量细胞外基质 积聚导致心肌细胞排列紊乱，并形成物理障碍导致心脏的电 传导功能障碍，引起房颤。心肌纤维化与血管紧张素II、转 化生长因子、结缔组织生长因子、内皮素-1、血小板衍生因 子等活性物质密切相关。 抗纤维化有望成为治疗房颤的潜在手段。2006年Lee 等［4］研究发现抗纤维化药物毗非尼酮显著降低犬充血性心 力衰竭模型心房重构的程度及房颤的发生率。Kume等［5］研 究报道，毗格列酮可降低动脉缩窄或充血性心力衰竭鼠模型 中心肌纤维化程度，并且同时抑制房颤的发生，提示抗纤维 化药物具有治疗房颤的作用。 1.3房颤与缝隙连接蛋白缝隙连接蛋白在心脏发育 和电生理功能方面发挥重要作用，它主要负责细胞-细胞间动 作电位的传导，其基因变异可导致心房局部电活动的不平 衡，增加动作电位在心房传导方向异质性以及传导速度的异 质性，导致房颤的发生和维持。人心房主要存在Cx40和Cx43 两种亚型缝隙连接蛋白［6］。利用心房中仅表达正常含量10% Cx43的小鼠研宄发现，其P波间期及传导速度无明显变化， 说明心房中Cx43不是影响心房电传导速度的主要因素［7］。 有关Cx40基因敲除小鼠的多个研宄显示，Cx40是心 房和传导系统中负责冲动传导的缝隙连接蛋白的主要亚型 ［8］。Cx40的减少可延长P波、PQ/PR间期、心室除极和QT 间期持续时间，从而增加房颤的易感性。心外膜标测显示， 心房传导速度的降低引起P波和PQ / PR间期延长，而由右 束支传导障碍及左束支传导速度的降低引起QRS间期的延 长［9］。Cx40基因敲除小鼠易发房性快速性心律失常。人正 常心房中，缝隙连接蛋白主要在细胞端侧分布，也伴有细胞 侧面的分布；而房颤病患者中，Cx40主要位于细胞侧-侧表 达且分布不均匀。目前关于房颤患者心房Cx40蛋白表达水 平尚未有统一观点［10］。有研究报道持续性房颤患者心房 Cx40蛋白水平增高，Wilhelm等［