抗耐药菌十四元环大环内酯衍生物的设计、合成与生物活性研究-药物化学专业毕业论文.docx

●——-—_—————-—————————^—————————————一一 ●——-—_—————-—————————^—————————————一一一．一—— 些銮奎兰堡主兰壁垒兰 符号说明 CDI 1,1．Carbonyldiimidazole 羰基二眯唑 1，8．二氮杂二环(5，4，0)十一 DBU 1,8．Diazabicyclo[5，4，0]-undec。7。ene 烯．7 DMF N，N．Dimethyl formamide N．N一二甲基甲酰胺 DMAP 4-Dimethylaminopyridine 4．二甲胺基吡啶 MIC Minimum inhibitory concentration 最低抑菌浓度 MBC Minimum bactericidal concentration 最低杀菌浓度 IHNMR H Nuclear magnetic resonance 氢核磁共振 1 13CNMR 13C Nuclear magnetic resonance 碳核磁共振 MS Mass specrum 质谱 IR Infrared absorption spectrum 红外吸收光谱 mp Melting pon 熔点 TLC Thin．1ayer chromatography 薄层色谱 A．R Anialytical reagent 分析纯试剂 C．P Chemical reagent 化学纯试剂 9 原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立 进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含 任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出 重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责 任由本人承担。 论文作者签名：丝皇煎丝 日期： a暑．6- f 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校 保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被 查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编 入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文 和汇编本学位论文。 (保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名：鳖陋导师签名：经堑虚日 期： 山东大学硕士学位论文抗耐药菌十四元环大环内酯衍生物的设计、合成 山东大学硕士学位论文 抗耐药菌十四元环大环内酯衍生物的设计、合成 与生物活性研究 专业：药物化学 研究生：郑满结 导师：马淑涛教授 摘要 从二十世纪五十年代大环内酯抗生素上市以来，已有20余种药物用于临 床，在抗感染领域发挥着十分重要的作用。大环内酯类抗生素对革兰阳性菌和 某些阴性菌、支原体有较强的抗菌活性，且毒副作用比氨基糖苷类、四环素类 和多肽类等抗生素低，特别是很少有青霉素类抗生素的严重过敏反应，因此在 临床上得到广泛应用。但是，随着抗生素的广泛应用，特别是持续、不当使用， 在临床上出现了严重的耐药问题，耐药性产生的直接后果是严重影响临床疗效， 甚至导致治疗失败。 大环内酯类抗生素能与细菌核糖体50S亚基23S rRNA上的酶催化中心V 区的核苷酸作用，抑制细菌蛋白质的合成，从而发挥抗菌作用。而细菌对大环 内酯的耐药性有多种机制，主要有：核糖体RNA甲基化修饰；核糖体RNA和 核糖体蛋白突变；主动外排等。 为了克服细菌的耐药性，使大环内酯类抗生素继续保持抗菌活性，本论文以 具有强大抗菌活性的红霉素、甲红霉素为母核，在保留其活性必需基团2’．羟基的 基础上，在C-4”位羟基上引入用不同氨基甲酸酯侧链，设计合成了设计了分子形 状多样、极性各异的一系列化合物。 本论文以红霉素、甲红霉素为起始原料，通过大量的试验设计了一条崭新 的合成工艺，并且最终合成了22个全新的4”．O．氨基甲酸酯大环内酯衍生物， 它们的侧链分别为不同长度的脂肪烃和末端连接芳杂环的链烃。并通过MS、IR、 山东大学硕士学位论文1HNMR、13CNMR等结构鉴定手段，对化合物的结构做了准确的判断。 山东大学硕士学位论文 1HNMR、13CNMR等结构鉴定手段，对化合物的结构做了准确的判断。 通过大量的体外抗菌活性试验发现，目标化合物对敏感菌均具有相对较好 的活性，特别是对金黄色葡萄球菌ATCC25923敏感菌株，有的化合物抗菌活性 甚至高于红霉素和阿奇霉素；大多数目标化合物对M型耐药肺炎链球菌A22072 具有较好抗菌活性；而对MLSB型耐药肺炎链球菌B1和混和型耐药肺炎链球菌 的活性较差，但是它们的MIC与红霉素、甲红霉素和阿奇霉素相比，有不同程 度的改善。 因此，当侧链为较小的基团，或含有羟基等可与靶点形成氢