FTY720和环孢素A治疗大鼠系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)的比较及机制分析.doc

独创性声明 本人郑重声明，本学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研 究成果的总结。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其 他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本人将承担本声明引起的一切 法律后果。 学位论文作者签名： 日期： 年 月 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有 权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和 借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据 库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 保密□ ，在_____年解密后适用本授权书。 本论文属于 不保密□。 （请在以上方框内打“√” ） 学位论文作者签名： 指导教师签名： 日期： 年 月 日 日期： 年 月 日 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 前 言 冬虫夏草是一种传统中药，具有多种药理作用，对多种疾病有一定治疗作用， 对肾脏疾病更有卓越功效。近年来，冬虫夏草已应用于慢性肾炎、肾病综合征、糖尿 病肾病、慢性肾衰等的治疗[1-3]。多球壳菌素（I SP- 1）是日本学者Fuj i t a于1994年从 中药冬虫夏草中提取的一种结构独特，作用强大的免疫活性分子，具有抑制细胞增生 及诱导鼠I L- 2依赖细胞毒性T淋巴细胞系－CTLL- 2凋亡作用[4-6]。FTY720 是一种新型免 疫抑制剂, 它是将I SP- 1 进行结构改造而成。该制剂从结构上不同于Cs A、他克莫司 （FK506）以及雷帕霉素（Rapa）等真菌多肽，并具有独特的药理作用, 可用于治疗 自身免疫性疾病, 并显示特有的作用机制且副作用少：据研究它可以诱导淋巴细胞凋 亡[7]；加速外周循环的成熟淋巴细胞归巢[8]；抑制T细胞从胸腺向外周血循环的转移并 诱导胸腺细胞凋亡[9]；并和其它免疫抑制剂起协同作用，从而表现其免疫抑制效果， 因此, 得到广泛的注意。 系膜增生性肾小球肾炎( Ms PGN) 是一组以弥漫性系膜细胞增生及不同程度系膜基 质增多为主要特征的肾脏疾病。同时免疫病理可见系膜区或毛细血管壁I gG、C3的沉 积，电镜表现为系膜细胞和系膜基质增生，伴电子致密物沉积，造成肾小球系膜细胞 的过度增生与凋亡减少，以及由此引起的细胞外基质的过量生成和聚积是导致肾小球 系膜区增宽、基质增生，最终导致肾小球的硬化 [10,11]。而增生的系膜细胞可通过细胞 凋亡机制来清除促使其转归正常[12]。 环孢素A( Cs A) 是一种选择性的强力免疫抑制剂，临床上可用于治疗肾病综合征。 Cs A通过各种途径发挥其免疫抑制功能，在细胞水平上, 主要是同T淋巴细胞膜上的高 亲和力受体蛋白结合, 通过这些蛋白被动弥散通过细胞膜, 抑制辅助性T细胞产生I L- 2 的产生，而I L- 2／I L- 2R途径是激活T细胞、促进T细胞增殖活化的必需细胞因子，从 中可以看出，Cs A的靶细胞主要是T细胞，它主要作用于T细胞活化的早期而发挥免疫 抑制作用。Cs A用于肾小球疾病除能调节疾病本身的免疫功能紊乱外, 还可能使肾小球 滤过率下降或改变肾小球滤过膜通透性的作用, 促使足突重建, 从而有改善蛋白尿的 6 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 作用[13,14]。但是Cs A会引起肾脏的病理改变: ( 1) 弥漫性间质纤维化( 早期) ; ( 2) 肾小管 病变; ( 3) 肾血管病变; ( 4) 间质纤维化与肾小管萎缩( 晚期) 。肾脏的病理变化与用药的 疗程、剂量有关, 急性肾毒性与肾血管内皮细胞受损有关，慢性肾毒性主要是肾间质 纤维化。早期对肾小管的损伤, 可因CsA 减量或停用而逆转, 后期则可有明显的间质甚 至肾小球变化。 大鼠胸腺细胞抗体诱发大鼠系膜增生性肾炎( Ms PGN) 是公认比较经典的Ms PGN动 物模型。本实验应用抗大鼠胸腺细胞免疫血清( ATS ) 复制大鼠Ms PGN模型[15]：大鼠胸腺 细胞抗原为鼠类胸腺细胞表面的糖蛋白, 同样存在于大鼠系膜细胞表面, 利用抗大鼠 Thy- 1抗血清( ATS ) , 通过抗原抗体反应, 诱导大鼠肾小球系膜细胞损害, 继而出现系 膜细胞增生, 细胞外基质增多, 从而形成系膜增生性肾炎。应用新型的免疫抑制剂 FTY720对大鼠系膜增生性肾炎进行干预，并通过比较其与Cs A的效果分析FTY720的作 用效果，分析FTY720的疗效及作用机制，并同时联合FTY720和Cs A干预大鼠系膜增生 性肾炎，观察其有无拮抗或协同效应，亦有文献表明FTY720与小剂量CS A联合应用可 明显延长移植物存