环境友好的噻唑环合成方法学研究.docVIP

环境友好的嚎卩坐环合成方法学研究 施能胜1王磊2 （1南京市滦水县人民医院江苏滦水211200） （2中国药科大学药学院 江苏南京210009） 【摘要】海洋天然活性成分中含有曝“坐环的天然产物被发现具有很好的抗肿瘤， 抗病毒活性，开展曝卩坐环类化合物的合成以及牛物活性研究具有相当重要的意义。 木课题通过研究曝哇卩林和曝哇环的合成方法，优化实验条件，发展一种对环境友 好的曝哇环的合成方法学。 【关键词】海洋天然活性成分Aeruginosins曝哇环曝哇咻环境友好合成 【中图分类号JR931.77【文献标识码】A【文章编号12095-1752（ 2012 ）12-0018-03 海洋天然活性成分和一些特殊的次牛代谢产物的研究是海洋药物开发 的基础和源泉，其活性成分往往具有复杂的化学结构而且含量极低，因此利用化 学合成海洋天然产物及其类似物和衍牛物用于牛物学筛选，最终开发出新药特別 是具有新型作用机制的新药是当前科学家们面临的挑战。近年来，科学家们从蓝 藻水华⑴中分离出大量具有很好生物活性的天然产物，如多肽类天然产物 aeruginosins 和 microcystins, nodularins, microginins等就具有很强的细胞毒性［2］, 而进一步的药理学研究也表明链状多肽aeruginosins具有较强的抑制丝氨酸蛋白 酶的活性［3］。 先导天然产物Aeruginosamide虽然具有有趣的化学结构和牛物活性， 但目前仅有一个小组报道过其全合成的研究，其类天然产物和衍牛物的设计，合 成和牛物学评价方面的研究还未有报道。 在对化合物先导天然产物Aeruginosamide进行逆合成分析时,我们发 现对于母环的合成关键步骤是合成取代曝哇环。所以木课题拟通过研究曝卩坐咻和 曝哇环的合成方法，优化实验条件，发展一种对环境友好的曝卩坐环的合成方法学。 1仪器与试剂 薄层层析采用GF254与浓度为0.8%的CMC-Na蒸憎水溶液搅匀铺板， 105-110°C活化于干燥器中备用，254nm紫外光显色。柱层析采用200-300目硅 胶，湿法装柱。1H-NMR 由 ACF300BrukerfTMS 为内标)；质谱由 Finnigan FTMS-2000 型质谱仪及VG?ZAB?HS测定，试剂均为市售分析纯产品。 2实验内容 2.1从芳香膳类化合物与半胱氨酸环合合成囈啤咻环的研究 2-(4-硝基苯基)?卩塞粥咻4竣酸(la)的合成在100ml单口瓶中，加 入对硝基苯甲腊(0.460g),左旋半胱氨酸(0.756Q,碳酸氢钠(0.768Q,乙醇 (18ml),室温搅拌2.5小时，加水12ml,室温反应1小吋。蒸去乙醇，lmol/l 的HCI调pH至2,加入25ml水，乙酸乙酯40ml萃取。取有机相，饱和食盐水 洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。有机相旋转蒸干，得黄色固体0.714g,收率92.4%。 Hl-NMR(CDCI3?300MHz),delta;z ppm : 8.324(2Hzd), 8.104(2H,d), 5.458(1H,t), 3.889(2H,d)o 2-(2-硝基苯基)曬哇I林4竣酸(lb)的合成 在装有磁力搅拌、冋流冷凝器的100ml的三口瓶中，加入邻硝基苯甲膳 (0.74g),左旋半胱氨酸(1.2匹)，碳酸氢钠(1.26Q,乙醇(50ml),氮气保护, 70deg;C回流24小吋。旋干乙醇，水(40ml) ■乙酸乙酯(60ml)萃取，有机 相除去(去除原料)。取水相，lmol/l HCI调pH至2,乙酸乙酯40ml萃取两次。 取有机相，无水硫酸钠干燥过夜。旋干，得0.859 g黃色油状物。加少量乙储, 油状物溶解，冰箱中冷却过夜，析出淡黄色固体，抽滤，滤饼红外灯下干燥，得 2?(2■硝基苯基)?卩塞脚林4竣酸黄色固体0.630s收率50%o Hl-NMR(DMSO/300MHz)/delta;/ ppm : 13.027(lH,s), 8.012(lH,t), 7.798(3H,m), 5.240(lH,t), 3.760(2H,m) 2?(4■甲氧基■苯基卜噬畔卩林?4竣酸(lc)的合成 在装冋流冷凝器的100ml单口瓶中，加入对甲氧基苯甲腊(1.450g), 左旋半胱氨酸(2.425g),碳酸氢钠(3.368g),乙醇(36ml),室温搅拌2.5小时, 加水24mlo 80deg;C冋流8小时。蒸去乙醇，6mol/l的HCI调pH至2,乙酸 乙酯70ml*2萃取，有机相旋干，得2?(4冲氧基■苯基)■噬卩坐H林?4竣酸白色固体 2.419 go 收率 100%o Hl-NMRfDMSO^OOMHzhdelta;, ppm : 12.941(lH,s), 7.74(2Hzd), 7?034(2H,d), 5.241(l