武汉理工大学药物化学课件第二十讲 激素.pptVIP

一、甾体激素（1）发现与发展 （2）结构与命名 二、甾体雌激素（1）雌二醇 （2）雌二醇的结构修饰 三、非甾体雌激素（1）甾体雌激素的结构简化 （2）反式己烯雌酚及其衍生物 四、抗雌激素（1）结构演变 （2）构效关系 五、甾体雄激素 六、同化激素 七、孕激素（1）先导化合物 （2）黄体酮类孕激素 （3）构效关系 （4）炔诺酮类避孕激素 八、抗孕激素（1）先导化合物 （2）米非司酮及其构效关系 九、肾上腺皮质激素（1）组成与结构 （2）肾上腺皮质激素的分类 （3）活性指标与临床应用 （3）氢化可的松 （4）醋酸地塞米松 * 第十一章 激素 第二节 甾体激素 甾体激素 含有甾体母核结构的激素 性激素 肾上腺皮质激素 维持生命、调节机体物质代谢、促进性征发育、控制生育和免疫调节等 甾体激素的发现与发展 动物腺体中提取天然甾体激素雌酮和 雌二醇（1932）及睾丸酮（1935）纯结晶，并随之阐明结构 开创了甾体化学和甾体药物的新领域 40年代用薯芋皂甙为原料半合成各种激素 甾体激素药物普遍应用 成现实 49年发现肾上腺皮质激素能有效治疗各种类风湿关节炎等疾病 进一步扩大应用范围 40年代末-50 年代初，甾体口服避孕药研制成功 人类节育达到新水平 70年代18-甲基炔诺酮全合成成功 开创了甾体全合成局面 80年代后孕激素受体拮抗剂抗早孕药的重大发现 用于计划节育和肿瘤治疗 甾体激素分子结构 环戊烷并多氢菲（甾环）的基本母核 雄甾烷类 雌甾烷类 孕甾烷类 孕甾烷类 雄甾烷类 雌甾烷类 甾烷 α表示环平面以下取代基 β表示环平面以上取代基 α表示环上双键，如△3 表示3，4位双键 反-反-反稠合 天然雌激素 雌二醇 雌酮 雌三醇 促进和维持女性性征的发育 主要用于治疗更年期综合症、卵巢功能不全、闭经、晚期乳腺癌、骨质疏松症及用作避孕药等 雌二醇 雌酮 雌三醇 雌二醇脱氢酶 羟化酶 雌二醇脱氢酶 羟化酶 活性比：1 ：0:3 ： 0.1 雌二醇 高活性 口服无效 增加17β羟基的酯化位阻 结构改造 口服活性提高10-20倍 肝、胃肠中迅速失活 肝中17β羟基的硫酸酯化 胃中受微生物降解 炔雌醇 常用的口服甾体避孕药 口服 长效 前药原理 炔雌醚 尼尔雌醇 长效口服雌激素 炔雌醚 尼尔雌醇 炔雌醇 A环芳香雌甾烷类激素 早期合成的复杂性 结构简化 制备方便的代用品 寻找 构效关系研究发现 专一性较差 推断 Schueler (1946) 提出假设：在一个大体积刚性和惰性的母环上，两端的两个能形成氢键的基团（-OH、=O和-NH等）间的距离应是0. 855nm，只有符合此条件才有雌激素活性 复杂的结构并 非活性基团 HO 0. 855nm 0. 855nm 顺式己烯雌酚 反式己烯雌酚 雌二醇 无活性 反式己烯雌酚 药理作用与雌二醇相同 活性更强，口服有效 考虑到癌细胞有较高的 磷酸酯酶的活性 磷酸己烯雌酚前药 磷酸酯酶 前列腺癌有选择性 顺式他莫昔芬 反式己烯雌酚 2-二苯乙烯及 三苯乙烯 微弱的雌激素活性 但具有显著抗激素活性 构效关系研究 雌激素抑制剂 MER-25 毒性和低活性 三苯乙烯衍生物 氯米芬 结构修饰 不育症 乳腺癌 去掉一个或两个甲基或用羟基置换二甲胺基，或去掉整个侧链，都会降低活性 羟基取代，增强与受体亲和力，若成甲酯，降低亲和力；甲基、F、CI取代，对亲和力影响不大 两个羟基取代，增强亲和力 雄性激素 促进雄性及第二性征发育的激素 具有蛋白同化作用 副作用 促进蛋白质的合成代谢、使肌肉发达，体重增加 替补疗法 天然雄性激素 睾酮 雄仔牛睾丸 提取 口服不吸收 丙酸睾酮前药 体内水解 油溶液肌肉注射 有长效作用 增加17β羟基的酯化位阻 酮甲睾 可口服 且生物利用度好 睾酮 丙酸睾酮 甲睾酮 同化激素 雄性激素 结构特异性很强，19去甲基、A环取代、A环骈（pian)环等修饰 蛋白同化活性升高 雄性活性降低 但两者不能完全分离 同化激素的主要副作用 雄性活性 苯丙酸诺龙M/A=10 18 司坦唑醇M/A=120 孕激素 卵巢黄体分泌的 甾体激素 黄体酮 主要用于保护妊娠（ren shen)、 与雌激素配五用作口服避孕药及 雌激素替补治疗等 与雌激素共同维持女性生殖 周期及生理特征 睾酮 黄体酮 口服无效 第一个口服有效药 睾酮衍生物（炔孕酮） 寻找 17α-羟基黄体酮 口服无效 羟基酯化后口服活性增加 炔孕酮 黄体酮类孕激素 考虑到 孕酮类化合物失活的主要途径是6位羟基化，16、17位氧化等 结构修饰主要在C6和C17位上 主要是C6上的H 采用甲基、卤素等取代 醋酸甲羟孕酮 强效口服孕激素 醋酸甲地孕酮 醋酸氯地孕酮 19甲基可以缺少，若同时17位有 炔基取代，亦是一种高效孕激素 6位被甲基或卤素