郧阳医学院药理学课件第十七章 治疗中枢神经系退行性疾病药.pptVIP

治疗中枢神经系统退行性疾病药 大纲要求: 掌握: 左旋多巴的体内过程、药理作用及机制、临床应用、不良反应和药物相互作用。 熟悉: 左旋多巴增效药的分类及胆碱受体阻断药苯海索在治疗帕金森病中的应用。 了解： 胆碱酯酶抑制药和M受体激动药的作用、用途及不良反应。 中枢神经系统退行性疾病 一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。 主要疾病： 帕金森病（Parkinson’s disease, PD） 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD ） 亨廷顿病(Huntington disease，HD) 肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS） 病因和发病机制 本组疾病的病因和发病机制尚不清楚， 有关假说： 兴奋毒性（excitotoxicity） 细胞凋亡（apoptosis） 氧化应激（oxidative stress） 治疗药物 随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后, 严重影响人类健康的第三位因素。 但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。 本章重点介绍治疗帕金森病的药物。 第一节 抗帕金森病药 帕金森病（Parkinson’s disease，PD） 又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱所 引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾 病。 概 述 1817年，英国的内科医生詹母-帕金森首次报道此病，当时不知道应该归入哪一类疾病，称该病为“震颤麻痹”。 主要表现为患者动作缓慢，手脚或身体的其它部分的震颤，身体失去了柔软性，变得僵硬,严重患者伴有记忆障碍和痴呆症状。 随后人们发现：除震颤外，患者尚有肌肉僵直、写字越写越小等症状，但是四肢的肌肉的力量并没有受损，由此认为称本病为“麻痹”并不合适，所以建议命名为“帕金森病”。 1953年，肯定PD患者病变部位在黑质和纹状体； 1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低； 1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。 PD的病因 多巴胺缺失学说 兴奋性神经毒性学说 氧化自由基学说 线粒体功能障碍学说 1.多巴胺缺失学说 现认为PD是因纹状体内缺乏DA所致，主要病变在黑质-纹状体多巴胺能神经通路。  重新调整两类递质的平衡，主要是补充多巴胺或增强多巴胺受体功能，其次是降低乙酰胆碱的作用。 L-dopa在体内是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物，为DA前体物，现已人工合成。 【体内过程】 口服，吸收迅速，血浆t1/2为1-3h。 吸收后，大部分在肝、胃肠粘膜即被脱羧酶脱羧转变成多巴胺。 DA不易透过血脑屏障，进入的不到用量的1%。可引起外周不良反应。 若同时服用外周脱羧酶抑制剂（卡比多巴）可提高疗效，减少不良反应。 【药理作用及作用机制】 通过血脑屏障后的L-dopa ，主要在纹状体突触前膜由DA能神经末梢内的L-芳香族氨基酸脱羧酶(AADC)脱羧转化为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足，从而发挥治疗作用。 问题：PD患者为什么不直接补充DA？ 治疗各类型PD病人 ①对轻症及较年轻患者疗效较好，而重症及年老衰弱患者疗效差； ②对肌肉僵直及运动困难疗效较好，而对肌肉震颤症状疗效差，如长期用药及较大剂量对后者也可见效； ③作用较慢，需用药2-3周才出现客观体征的改善，1-6个月才获得最大疗效，但作用持久，且随用药时间延长，疗效递增。 2.治疗肝昏迷 1.胃肠道反应 【药物相互作用】 ①维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用。 ②非选择性单胺氧化酶抑制剂，可阻碍DA的失活，因而可加重DA的外周副作用可阻碍DA的失活，因而可加重左旋多巴的外周副作用。 ③抗精神病药能阻断中枢多巴胺受体，能对抗左旋多巴的作用。 卡比多巴(α-甲基多巴肼、洛得新)苄丝肼 是L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障，仅抑制外周多巴脱羧酶的活性；是左旋多巴的重要辅助药，合用提高左旋多巴的疗效，减轻其外周的副作用,症状波动减轻。 Dopa脱羧酶抑制剂 ↓ 抑制L-dopa在外周的脱羧 ↓ 血L-dopa ↑ ↓ 脑组织L-dopa ↑ ↓ 脑组织DA↑ (三) 多巴胺神经递质促释药 金刚烷胺（amantadine） 金刚烷胺原是抗病毒药，后发现也有抗帕金森病的作用，疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。 与左旋多巴合用有协同作用。 (四)选择性单胺氧化酶B抑制药--司来吉林 (五)多巴胺受体激动剂 溴隐亭（bromocriptine） 口服大剂量对黑质-纹状体通路的多巴胺受体有较强的激动作用，其疗效与左旋多巴相似。 二、胆碱受体阻断药 ☆常用药物有：苯海索(trihexyphenidyl)，安坦