课件：I期临床试验精.pptVIP

平均稳态血药浓度 css= X0 VKτ 负荷剂量 L= X0 1–e-Kτ 累积因子 R= css c1 = 1 1–e-Kτ 2. 口服多次给药 cn= FKaX0 V(Ka–K) [( 1–enKτ 1–e-Kτ ) e-Kt – 1–enKατ 1–e-Kατ ) e-Kαt ( ] 稳态时 css= FKaX0 V(Ka–K) ( e-Kt 1–e-Kτ – e-Kαt 1–e-Kατ ) 平均稳态血药浓度 css= FX0 VKτ 第4章 药物处置及转化 (Disposition and biotransforation of drugs ) 一、体内药物二相代谢 (two phases metabolism ) 药物的生物转化分两个时期： 第一相 第二相? 药物 氧化反应、还原反应、水解 结合的代谢产物 酶 酶? （脂溶性） （水溶性） 一般情况下生物转化使药物降低生物活性 有些生物转化的产物仍具有活性，或增加：如 去氧苯比妥―――――苯巴比妥 可待因 ―――――吗啡 心得安 ―――――4－羟心得安 无活性药物，生物转化后，生成有活性的产物 CTX ―――――－醛磷酰胺 1.药物代谢第一相（氧化反应）phase I metabolism 1.1 微粒体中的药物代谢(CYP mediated biotransformation ) 氧化反应：细胞色素p-450的氧化作用。在肝细胞中的内质网上，是一组混合功能氧化酶。包括p-448 芳香族的羟化通过形成1－2环氧化合物的中间体，它与组织蛋白形成共价键化合物，此共价键化合物具有下列作用： ⑴ 起到抗原作用，使机体产生对抗药物的抗体，这使得机体对药物产生高度敏感反应。 ⑵ 与肝细胞的组分相结合，导致干细胞损害，甚至死亡。 ⑶ 与核酸发生反应，改变DNA的核苷酸，形成之突变性。 还原反应： 氯霉素在肝内由硝基还原酶还原。 水解反应：哌替啶被酯酶所酯解。 1.2 非微粒体药物代谢 (Non- CYP biotransformation ) 在胞浆或线粒体中 氧化反应：乙醇脱氢酶 单胺氧化酶 还原反应和酯解作用 2. 药物代谢第二相（结合反应）(Phase II metabolism: conjugation) 2.1葡萄糖醛酸化反应 2.2 甘氨酸、谷氨酸与药物结合反应 甘氨酸与烟酸、水杨酸、苯甲酸 谷氨酸与对氨基水杨酸 2.3 乙酰化反应 2.4 甲基化反应 去甲肾上腺素在儿茶酚胺甲基转移酶作用 下，甲基化为甲肾上腺素。 2.5 硫酸盐形成反应 双氢雌酮、雌酮 二、肝脏对药物的清除(drug clearance from the liver ) 肝脏对药物的萃取率（E）: E= ? 流入肝脏的血液中的药物浓度（门脉，Ca）;流出的药物浓度（肝静脉，Cv） CLH=QL.E CLH= QL.( ) CLint :肝内在清除率； Fu是血中游离药物的百分比。 Ca－Cv Ca Fu.Clint Q+Fu,Clint 1.高萃取率的药物（肝血流量限制性的药物） (a high-extraction-ratio drug) 这类药物的萃取率E0.7。 CLintQL 上面公式可简化为： CLH=QL 萃取的药物主要是： 非结合型 红细胞中的药物 结合型的药物 此类药物，肝清除药物的能力取决于经如肝脏的药物总量。 药物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等 对高萃取率药物的影响： 血浆蛋白结合率增加，t1/2缩短； 血浆蛋白结合率减少，t1/2延长。 当血浆蛋白结合率 非结合型药物 Vd 由于 t1/2=0.7Vd/CL Vd 上升使t1/2延长。 2.低萃取率的药物（肝酶限制性药物）(a poor-extraction-ra