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课件：抑制肿瘤血管生成.ppt
Tumor Angiogenesis VEGF VEGFR 内皮细胞能够被RAS、MYC、RAF、c2erbB-2、c-JUN 或SRC改变,具有很强的生血管的表现型,既可以通过上调血管生成前因子,也可以反过来下调抗血管生成因子。 血管内皮生长因子(VEGF)和成纤维细胞生长因子( bFGF)由肿瘤细胞释放进入周围的组织内,结合到位于内皮细胞表面受体的因子激活信号通路,引起新的内皮细胞生长。 Tumour Proliferation Activates Vascular Endothelial Cells Host cells Tumour Cells PDGF VEGF PDGF Receptor VEGF Receptor FGF Receptor FGF Signal Transduction Cascade Mitotic Spindle - Proliferation - Invasion - Migration - Degradation of basement membrane - Permeability - Capillary tube formation CO2 ?, Hypoxia ? COX-2 ?, NO ? src, HER2/neu, ras P53, VHL Oxidative Stress Blood Vessel Tumour Cells PDGF VEGF FGF Ang-1 Endothelial Cell Pericyte tumor Angiogenesis Promotes Tumor Growth and Metastasis 抑制肿瘤血管生成、阻断血管生长因子与其受体的结合，成为肿瘤血管生成靶向治疗的重要举措。 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 VEGFR 靶向药物 主要包括索拉非尼（sorafenib，商品名：nexavar）、舒尼替尼（sunitinib，商品名：sutent）等。 Tumor Angiogenesis EGF EGFR EGFR作为肿瘤治疗靶点的理论基础包括： 首先，EGFR在人类肿瘤中过度表达，EGFR 过度表达与预后不良相关。 受体含量的增加，常与肿瘤细胞产生的配体 （如转化生长因子α）增加相关，即自分泌性受体激活。 Activated of the epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase (EGFR-TK): a pivotal driver of malignancy MAPK MEK Gene transcription Cell cycle progression PI3-K RAS RAF SOS GRB2 PTEN AKT STAT R K R K Proliferation/ maturation Survival (antiapoptosis) Angiogenesis Metastasis DNA myc Myc cyclin D1 Cyclin D1 Jun Fos P P Chemotherapy/ radiotherapy resistance pY pY pY EGFR signaling biomarkers Tumour cell proliferation PI3K MAPK Tumour cell survival Akt mTOR STAT 3/5 Grb-2 Ras Raf MEK ATP Anti-EGFR Abs Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab, h-R3, MDX-447 Anti-HER1,HER2,HER4 TKIs Gefitinib, Erlotinib, EKB-569, PKI-166, GW-572016, CI-1033, AEE788 RAS farnesyltransferase inhibitors MMS214662, R115777, SCH66336 RAF inhibitors Sorafenib, L-779450 MEK inhibitors CI-1040, U-0126 mTOR inhibitors Temsirolimus, RAD001 I I I I I I ATP SOS Panitumumab: Proposed Mechanism of Action Herceptin 的抗肿瘤机制 ①抑制Her2 与Her1 、Her3 或Her4 形成异质二聚体,减弱细胞生长信号的传递; ②介导Her2 受体的内吞降解以减少其细胞表面密度,抑制肿瘤的进一步生长; ③下调细胞表面的Her2 蛋白、减少VE
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