课件：新药药效学研究.pptVIP

思考题 1.药效学研究的目的和意义 2.简述药物作用的基本原理 3.何为药物的治疗作用和不良反应 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 二. 新药药效学研究 1.?主要药效学研究 2.?一般药理学研究 3.?复方药理学研究 “药理学家的工作是具有独特性的,他们不愿完全重复别人的技术, 而是在应用过程中进行改造。然而，在评价新药的安全性时，必须遵循基本的原理和技术。（A.J. Lehman,1959, FDA） 1．主要药效学研究 定义: 与新药防治作用有关的主要药理作用。 (1)研究方法 a.药效应在体内外两种以上实验方法获得证明，其中一种必须是整体的正常动物或动物病理模型。“体外实验简单,体内实验确实” b.实验模型必须能反映药物作用的本质。与治疗指征的关联性 (2)观察指标：应能反应主要药效作用的药理本质，应客观，定量或半定量。 (3)剂量选择：应能反映量效关系，尽量求出ED50或有效剂量范围。量效关系不明确的药物应说明原因。 (4)给药途径：应采用拟推荐临床应用的给药方法，如该方法在动物上无法实施时， 应予说明，改用他法。 (5)对照设置：应有空白对照和已知标准阳性药物或治疗措施对照。 2.一般药理学研究 定义: 对新药主要药效作用以外广泛药理作用的研究。 要求： (1)?动物选择：小鼠，大鼠，猫，狗等，循环和呼吸系统不宜用小鼠和兔， 应尽量在清醒的动物上进行。 (2)?给药途径，剂量（2-3个，低剂量应参照ED50）及耐受剂量应与主要药效学一致。可一次或多次给药。 观察指标应广泛。 a. 神经系统： 一般行为：外表，毛发，姿势，步态 特殊反应：麻醉，催眠，镇静，体位变化，痛觉， 对光反射异常，肌颤，流涎，眼球震颤，瞳孔变化等。 对用药后动物的行为进行定性和定量的评价，判断有无兴奋和抑制作用。如有兴奋和抑制作用，可进行对小鼠或大鼠自发活动的影响。 b. 心血管系统：心率，心律，血压的变化。EKG的QRS, ST, T波。 如在治疗有效剂量出现血压和EKG的改变，应进行整体和离体分析实验，如血流动力学，离体心脏等以确定对主要治疗作用的影响。 C. 呼吸系统：呼吸频率和幅度的变化。 如在治疗有效剂量出现明显的呼吸兴奋和抑制，应进行整体和离体分析实验，如呼吸中枢抑制的实验法，肺流溢法，隔肌隔神经法，判断药物对呼吸系统的影响. 3.复方药理学的研究 (1)复方组成的依据和合理性 (2)各组分在复方中的相互关系 (3)各组分对主要药效或毒副作用的影响, 确定 组分间的拮抗和协同, (4)证明复方在药效和毒副作用方面的优点。 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 三．药效学研究基本方法 1．? 分类: 100 2．? 方法 (1) 生理, 生化, 微生物, 免疫, 病理 (2) 体内: 正常动物, 病理模型 (遗传性高血压模型, 化学和物理性损伤模型, 转基因模型） 体外: 器官, 组织, 细胞, (亚细胞组分), 受体, 酶, 离子通道, 基因等 相关程度依下列顺序增加: 分子模型 细胞器 器官 整体清醒动物 例1.??? 镇痛药 1.?? 热刺激法 (1)?辐射热: 小型聚光灯照射大,小鼠的尾巴或家兔的鼻部, 以甩头和甩尾为指标. 实验潜伏期 - 对照潜伏期 反应% = x100% 中断照射时间 (2)?小鼠热板法: 55度的金属热板上, 以踢腿, 舔后足, 跳跃作为指标, 例1.??? 镇痛药 2.?? 电刺激法 (1)齿髓刺激法: 麻醉下用电钻在牙髓上打孔, 慢性埋藏电极, 不同强度电刺激, 以咀嚼,舔舌, 抬高鼻子,头前伸, 摆头等为指标 (2)?小鼠足跖刺激法 (3)小鼠尾刺激法 例1.??? 镇痛药 3.?? 机械刺激法 (1)?大鼠尾尖部压痛法 (2)?小鼠尾根部压痛法 4.?? 化学刺激法 (1)??钾离子透入: KCl 皮下注射，直流电透入，以缩腿，挣扎，扬爪为指标 (2)??醋酸扭体: 0.3%, 腹腔注射, 以腹部内凹, 躯干后腿伸张等为指标. 例1.??? 镇痛药 药效评价 1．量效关系, ED 50 和ED 95 2．呼吸抑制的剂量和LD50 3．依赖性实验, 判断麻醉还是非麻醉性镇痛药 4．非麻醉性镇痛药应作解热实验, 判断是否解热镇痛药 5．非麻醉性镇痛药的阳性对照药为吗啡, 哌替啶等 6．麻醉性镇痛药的阳性对照药为阿司匹林或扑热息痛 例2 抗肝炎药 1.??急性肝损伤模型（GPT和GOT升高，病理形态改变) (1) 四氯化碳模型: CCl4 代