课件：精准医疗之基因检测张淑波.pptVIP

KRAS是第一个被证实的mCRC疗效预测生物标记物 * 对于结直肠癌患者，KRAS野生型（没有突变）患者在服用爱比妥后有更好的总生存期和无病进展生存率。 * * 胃癌治疗分子靶点：HER2基因，指导药物曲妥珠单抗 * HER2阳性的胃癌患者采用赫赛汀联合化疗，结果显示，赫赛汀联合化疗组中位OS及中位PFS延长。 HER2阳性：HER2扩增或HER2高表达。 * 检测位点：CKIT 9、11、13、17四个外显子，PDGFRA 12、18外显子；检测方法：测序；样本类型：组织样本；临床意义：指导伊马替尼（格列卫）用药；CKIT多数突变适合用药，但CKIT D816V和PDGFRA D842V为耐药突变；针对癌肿：胃肠道间质瘤、急性髓性白血病、黑色素瘤 CKIT 9号外显子突变和GIST野生型患者使用舒尼替尼疗效优于伊马替尼 * ERCC1RRM1低表达利于铂类药物疗效。 * CYP2D6基因有100多种等位基因，这些变异可以产生体内酶活性的差异变化 CYP2D6*3～CYP2D6*6 是引起高加索人CYP2D6 弱代谢的主要突变。中间代谢型的等位基因较为常见的主要有CYP2D6*9 ，*10 ，*17 ，*41 * TUBB3低表达利于抗微管类药物（如紫杉醇等）疗效。左图：疾病进展时间曲线；右图：PR：部分响应，NC：疾病没有改变，PD：疾病进展 TUBB3：3型β微管蛋白 TYMS（胸苷酸合成酶）低表达利于氟类药物疗效。 Table4: 45位IV期转移结直肠癌患者。响应：肿瘤缩小大于等于50%，且维持超过6周；无响应：疾病稳定（缩小不足50%或增大不足25% ）和疾病进展（增大25%以上） RRM1低表达组患者（如上图实线部分）在接受基于吉西他滨的治疗方案后，比高表达组患者（如上图虚线部分）有更好的OS和中位生存期。 RRM1:核苷酸还原酶1 DPD（二氢嘧啶脱氢酶）活性高低直接决定5-FU进入合成代谢和产生核苷酸类似物的 量，药代动力学研究显示DPD活性缺乏可导致5-FU体内清除受阻，分解减弱而合成增 加，细胞毒性也相应增强。DPYD是编码DPD的基因。DPYD基因型（多态性）影响 DPD酶的活性。因此DPYD基因型能够指导氟尿嘧啶类药物毒性（5-Fu，卡培他滨、 替加氟等）。DPYD*2A (DPYD:IVS14 + 1GA, c.1905+1GA, or rs3918290)是最常 见类型。GG型，DPD活性正常，毒性最小。 * * 推荐用药状态 野生型 野生型 突变型 突变型 突变型 T315I?突变阳性 突变型 突变型 HER2阳性 HER2阳性 * * * UGT1A1基因多态性 伊立替康的代谢物作用于DNA合成过程中，与拓扑异构酶结合，从而引起DNA双链断裂，是5FU的有效二线治疗药物 突变型UGT1A1不能有效代谢SN38中产物，导致SN38体内蓄积，引发毒副作用 2005年，FDA要求在伊立替康药品标签上加入警示：建议患者在使用伊立替康前先检测是否带有UGT1A1*28突变 UGT1A1*28*6 可导致至伊立替康毒性 根据UGT1A1*28基因型指导伊立替康临床用药 10% 40% 50% 所有相同诊断的病人 10% ADR发生率 7/7 基因型 ADR: 50% 减量或换药 7/6 基因型 ADR: 12.5% 减量或换药 6/6 基因型 ADR: 0% 常规剂量 数据自 CPT 2004 DPYD多态性与氟类药物毒性有关 Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing. DPD（二氢嘧啶脱氢酶）活性高低直接决定5-FU进入合成代谢和产生核苷酸类似物的 量，药代动力学研究显示DPD活性缺乏可导致5-FU体内清除受阻，分解减弱而合成增 加，细胞毒性也相应增强。DPYD是编码DPD的基因。DPYD基因型（多态性）影响 DPD酶的活性。因此DPYD基因型能够指导氟尿嘧啶类药物毒性（5-Fu，卡培他滨、 替加氟等）。DPYD*2A (DPYD:IVS14 + 1GA, c.1905+1GA, or rs3918290)是最常 见类型。GG型，DPD活性正常，毒性最小。 未来临床策略-“伞状”“篮状” Politi K, et al. Clin Cancer Res. 2015 May 15;21(10):2213-20. 对同一瘤种不同驱动基因 使用相应靶向药物的研究 对不同瘤种相同驱动基因 使用同一靶向药物的研究 内容 精准医疗与肿瘤基因检测 1 主要靶向药物基因