课件：分子靶向抗肿瘤药物的临床应用进展.pptVIP

三、抗肿瘤靶向药物存在的问题 需持续用药，易复发进展 用于CML，有效期较长，但停药复发 伊马替尼 用于胃肠间质瘤，一般10-14个月失效 厄洛替尼片中位有效时间8个月。 所有靶向药物，缓解时间有限。 价格昂贵 每月花费在2-10万之间。 研发代价高：根据美国几大制药公司不完全统计，以高通量筛选为例，筛选发现有效新药的机率是百万分之三～百万分之零点零三。 销售价格高： 吉非替尼 0.25mg*10片/合 5260元/合 重组人血管内皮抑制素 15mg/支 1066元/支 厄罗替尼 150mg*30粒/瓶 19800元/瓶 贝伐单抗 400mg:16ml/盒 30000元 毒性 靶向药物不可能完全选择性作用于肿瘤细胞。 靶向抗肿瘤药物虽然没有细胞毒作用，但由于制作工艺(如人．鼠嵌合型抗体)和靶点非特异性分布，仍然存在过敏、心脏毒性和皮疹等不良反应。 此外，靶向抗肿瘤药物长期应用对机体的影响也不容忽视。已有报道，吉非替尼长期应用可致伤口愈合困难；埃罗替尼则可发生迁延不愈的皮疹；利妥昔单抗可导致B淋巴细胞功能低下，甚至影响体液免疫功能 分子靶标策略 分子靶标策略过分强调某一生物分子在病理过程中的作用，而忽视了整个机体对疾病和药物的作用。 针对某一分子为靶标而研制的药物或活性不够理想，或是易产生耐药。 分子靶标策略忽略了药物靶标除了在病理过程中的作用之外还有其自身的生理功能。 靶点相同、治疗结果不同 西妥昔单抗和吉非替尼均作用于EGFR，但在与化疗药物联合使用时表现出完全不一样的结果。 前者在结肠癌和头颈部肿瘤中与化疗药表现出协同作用，甚至能逆转化疗的耐药；而后者在晚期非小细胞肺癌治疗的四个国际大型Ⅲ期随机临床研究均以失望结果而告终，完全不能增加化疗药物的疗效。 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 anti receptor antibodies+toxins (抗受体抗体+毒素 ) 在实体瘤如乳腺癌、非小细胞肺癌和结肠直肠癌等治疗中最常靶向的蛋白靶的是表皮生长因子受体(EGFR，亦称HER-1)、血管内皮生长因子(VEGF)和表皮生长因子受体-2(HER-2/neu，即EGFR-2)。这些靶的可以多种方式，包括通过结合和中和其配基(如能结合至细胞上特定受体位置的分子)、占据受体结合位置(进而阻止配基结合)、阻滞在肿瘤细胞内的受体信号传导或干扰下游胞内分子等予以抑制。 单克隆抗体一般呈水溶性且分子较大(典型分子量高达15万Da)，故都靶向上述分子途径的配基或受体结合域等胞外组分。 但小分子抑制剂(典型分子量仅500 Da)因能进入细胞，所以具有阻滞受体信号传导和干扰下游胞内级联的作用。 硼替佐米是第—个也是目前惟—批准进人f晦床的26S蛋白酶体(proteasome)的可逆性抑制 剂，具有糜蛋白酶(chymotryps呐样活性，能降解泛素蛋白(遍在化蛋白，ubiquitinated proteins 早期单克隆抗体通过靶抗原致免疫原性的小鼠创制，所以全由鼠源性蛋白组成。这类单克隆抗体对人属潜在高度抗原，故在实际输注应用期间存在引起超敏反应的风险。另外，患者使用此类单克隆抗体治疗也常会形成抗鼠蛋白抗体，由此抵消单克隆抗体的治疗效应。为有效克服上述缺陷，近年来开发的单克隆抗体已含有或含有更高比例的人组分并降低了鼠源性蛋白含量，其中，嵌合型抗体含65％，人源化抗体含95％，人型抗体含100％的人蛋白。抗体分属类型亦能从其药名的后缀上加以识别，即～莫单抗(-momab)为鼠源性、～昔单抗(-ximab)为嵌合型、～珠单抗(-zumab)为人源化、 ～目单抗(-mumab)为人型单克隆抗体。 即～莫单抗(-momab)为鼠源性、～昔单抗(-ximab)为嵌合型、～珠单抗(-zumab)为人源化、 ～目单抗(-mumab)为人型单克隆抗体。 1、抗体结合到靶细胞表面的数量多，到非靶细胞表面的数量少；抗体进人靶细胞内的数量多，进入非靶细胞内的数量少。 2、对表达相关抗原的肿瘤细胞作用强，对抗原性无关的细胞作用弱或无作用。 3、放射性同位素标记实验表明，抗体在体内显示特异性分布。静脉注射抗肿瘤抗体，在肿瘤局部积聚浓度较高，显示特异性定位。 4、动物试验表明，抗体药物包括未偶联的抗体以及抗体偶联物均可在体内显示抗肿瘤作用。临床使用的化疗药物如阿霉素、丝裂霉素、平阳霉素、博安霉素、新制癌菌素、长春新碱、氨甲蝶呤等均曾报道与抗体偶联，并进行实验治疗。使用的模型是移植于裸鼠的人体癌瘤包括肺癌、胃癌、大肠癌、肝癌、乳腺癌、黑色素瘤、骨肉瘤、淋巴瘤以及内血病等。结果