第二章--口服药物的吸收(第四版).pptVIP

一、制剂学研究方法 （一）崩解（disintegration）时限测定法 概念：固体制剂在检查时限内全部裂碎或溶散成细小颗粒的过程。 除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网。 升降式崩解仪 制剂崩解的快慢及崩解后颗粒的大小均可能影响药物疗效。 但固体制剂的崩解度不能完全反映其内在质量，亦不能反映药物在体内吸收和呈现药效的情况，更不能反映药物之间及药物与赋形剂之间的相互作用。 （二）溶出速率法 溶出速率（dissolution rate）：在规定溶出介质中，药物从片剂或胶囊剂等固体制剂溶出的速度和程度。 凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。 固体制剂的溶出度能够在一定程度上反映药物的吸收情况，可作为考察固体制剂内在质量的指标。因此，药物制剂的溶出度必须控制在一个合适的范围内。 有转篮法（药典第一法）、桨法（药典第二、三法）、循环法及崩解仪法。 除另有规定外，量取经脱气处理的溶出介质900mL（使药物保持较好的漏槽状态），注入每个操作容器内，加温使介质温度保持在37℃±0.5℃，取供试品6个（片）分别投入6个转篮（容器）内，调整至规定转速并使其稳定，将转篮降入容器中，立即开始计时。在规定取样时间吸取溶液适量，立即经不大于0.8mm微孔滤膜滤过，从取样至滤过应在30s内完成，取滤液，依照各药品项下规定的方法测定，计算每个供试品的溶出量。 （1）测定方法 1.溶出度的测定 （2）溶出介质：人工胃液、人工肠液，蒸馏水等，有时还需加入适量表面活性剂，有机溶剂等。最好用同一批的介质，以保证溶出结果一致。 （3）操作条件：容器为1000ml圆底烧杯，第三法采用250ml圆底烧杯，因为圆底烧杯搅拌的过程中不会形成死角。转速的大小也应该保持一致，第一法与第二法规定50~200rpm，第三法规定25~100rpm。另外，转篮或搅拌桨必须垂直平衡转动，不得变形或倾斜，使溶出试验时搅拌条件一致。 2.溶出度参数 在固体制剂溶出度研究中，常每隔一定时间取样一次，测定一系列时间药物溶出百分数，对实验数据进行处理，求算若干溶出度参数，其目的为： ①由体外实验求测出若干参数，用以描述药物或药物制剂在体外溶出或释放的规律； ②以体外若干参数为指标，比较不同原料（粒度、晶型等的不同）、处方、工艺过程、剂型等对制剂质量的影响关系； ③寻找能与体内参数密切相关的体外参数，作为制剂质量的控制标准。 溶出曲线 三种不同片剂的累积溶出百分率示意图 求算溶出度参数的几种方法： ①单指数模型 ②Higuchi方程 ③Ritger-Peppas模型 ④溶出曲线比较 （1）单指数模型 y：为t时间的累积溶出百分率。 用k值大小来衡量溶出快慢，k越大，溶出越快。 常用相关系数r来衡量该模型的适合程度。 2.溶出度参数 两种片剂半对数坐标图 （2）Higuchi方程  药物从固体骨架剂型中的释放规律   Higuchi方程常应用于药物的缓释制剂或微球、微囊等制剂的释药计算。 均一性骨架型固体制剂中，单位面积药物的释放量Q与时间t的关系为： Q =[D?(2A - Cs)?Cs?t]1/2   在非均一多孔道骨架型固体制剂中，单位面积药物释放量Q与时间t的关系： Q=[Dε/τ·(2A -εCs)·Cs·t]1/2   两个方程可简化为： Q ＝KH t 1/2  2.溶出度参数 （3）Ritger-Peppas模型 是80年代由Ritger和Peppas在大量试验基础上总结而来。 即：Mt/M∞=ktn 式中Mt/M∞为药物在某一时间的累积释放分数,以百分率表示，t为释放时间，k为常数，n为释放参数，为Ritger-Peppas方程中表示释放机制的特征参数，与制剂的骨架的形状有关。对于圆柱形制剂： -当n 0.45时，服从Fick扩散； -当n 0.89 时，为骨架溶蚀机制； -当0.45 n 0.89时，为非Fick扩散机制，药物释放机制为混合型。 此外，n 值也可以反映出药物释放动力学方面的情况,当n 0.66 时，药物即以零级动力学释放为主，而当n = 1 时，药物释放完全呈现零级动力学。 2.溶出度参数 （4）溶出曲线比较法  Moore和Flanner提出一种非模型依