拉科酰胺凝胶骨架片的研制-药剂学专业论文.docx

万方数据 万方数据 小结 88 参考文献 89 结论 90 综述 羟丙甲纤维素凝胶骨架片中水溶性药物体外释药机制及影响 因素 91 致谢 104 个人简历 105 中 中 文 摘 要 PAGE 10万方数据 PAGE 10 万方数据 拉科酰胺凝胶骨架片的研制 摘 要 目的： 癫痫的药物控制是一个长期、循序渐进的过程，大多数癫痫病人都 会在疾病过程中采用药物治疗，80%患者的病情可以通过抗癫痫药物的正 规治疗得到控制。拉科酰胺（Lacosamide）属于新型抗癫痫药物（AEDS）， 以一种新颖的方式调节 Na+通道，即选择性加强慢失活 Na+通道，但是对 快失活通道没有影响。已经有普通片被美国和欧盟批准上市，国内还没有 拉科酰胺的上市制剂。本实验以拉科酰胺为模型药物，研制了凝胶骨架缓 释制剂，提高患者依从性，减少服药次数。 方法： 拉科酰胺凝胶骨架片的制备：首先建立了紫外-分光光度法测量拉科 酰胺释放度的方法，在考察药物与辅料性质的基础上，选择 HPMC 作为 骨架材料，处方中加入乳糖、微晶纤维素，以 90%乙醇为粘合剂，添加硬 脂酸镁作为润滑剂，通过湿法制粒工艺为制粒手段进行制备。以单因素实 验考察处方因素和工艺因素对药物释放的影响，采用星点设计效应面优化 法筛选制备工艺，考察了释放条件的不同对药物释放的影响。 拉科酰胺凝胶骨架片的质量评价与释药机理初步探索：对高效液相 色谱法测定骨架片中拉科酰胺含量进行了方法学考察，对自制样品进行了 含量测定。将样品放置于高光、高温、高湿环境下，以外观、含量和释放 度为指标进行了影响因素试验和加速试验来考察稳定性。以数学模型对自 制拉科酰胺凝胶骨架片进行了释药模型拟合，利用扩散-溶蚀模型以及片 剂溶胀率研究了其溶胀、溶蚀性能，结合扫描电镜法综合阐述自制骨架片 的释药机理，同时考察了 HPMC 含量对释药机理的影响。 拉科酰胺在 Beagle 犬体内的药物动力学：以双制剂双周期交叉试验 设计分别口服给予市售制剂和自制制剂，采用高效液相色谱法测定 Beagle 犬血浆中拉科酰胺的血药浓度，计算拉科酰胺的药物动力学参数，研究其 相对生物利用度和生物等效性。 结果： 以星点实验设计，筛选出 HPMC 的最优含量范围为 10mg～35mg， 乳糖约为 0mg～80mg，结合单因素考察决定处方中 HPMC30mg，乳糖 60mg，微晶纤维素(PH302) 57.5mg，硬脂酸镁用量为片重的 1%，以 90% 乙醇为粘合剂进行湿法制粒，控制硬度为 8kg/m2。建立了拉科酰胺体外 释放度的测定方法，以 210nm 为紫外-分光光度法的检测波长，测定样品 在以蒸馏水为释放介质，转速为 100 r·min-1 条件下的释放度，释放均一性 和工艺重现性良好。 建立了 HPLC 法测定拉科酰胺的含量，方法学考察符合测定要求。 采用此法对自制 3 批样品检测含量合格，均为标示量的 90%～110%。样 品对光和热稳定，但是在高湿 92.5%时，片剂膨胀吸湿严重，湿度 75%时 吸湿增重符合要求但释放度稍有加快，贮存过程中应注意防潮，以市售包 装进行加速试验，外观、含量和释放度合格。 对样品释放曲线进行数学模型拟合，结果最符合 Higuchi 模型和 Ritger-Peppas 模型，γ 分别为 0.9982 和 0.9999，Ritger-Peppas 方程中 n=0.5745，介于 0.45 和 0.89 之间，进一步通过扩散-溶蚀模型拟合、百分 吸水量和溶蚀量以及溶胀率的测定，同时结合扫描电镜法，可得药物释放 过程中扩散和溶蚀同时存在，主要通过扩散释药，骨架材料从 6h 开始溶 蚀。Ritger-Peppas 方程中 n 值随 HPMC 含量增加而增加，说明 HPMC 影 响凝胶层中水分的渗入，进而对骨架溶蚀所占的比例产生影响。当乳糖含 量增加 n 值减少，释药速率常数 k 增大，能够加快药物释放。 拉科酰胺体内药物动力学参数为：凝胶骨架片和普通片 Tmax 分别为 5.25 ± 0.50h,1.88 ± 0.22h ； Cmax 分 别 为 4.22 ± 1.02μg·ml-1,11.18 ± 1.10 μg·ml-1；AUC0→∞分别为 36.27±11.25μg·ml-1·h,31.25±6.64μg·ml-1·h； MRT 分别为 10.98±2.55h,4.05±0.87h。 生物利用度 F=44.10/40.31×100%=109.41%。 拉科酰胺凝胶骨架片与市售普通片相比，药物达峰时间和 MRT 明显 延长，峰浓度降低。 结论： 拉科酰胺凝胶骨架片有良好的缓释特征，重现性好，在光照、高温 和加速试验条件下稳定性好。建立了拉科酰胺的释放