雷帕霉素对体外培养瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖的影响-外科学(整形外科)专业论文.docxVIP

PAGE PAGE 10 引 言 上述图片是：临床常见的病理性瘢痕中增生性瘢痕和瘢痕疙瘩！ 手术切除、物理加压、激光等治疗方法疗效不满意，且易复发！ 增生性瘢痕（Hypertrophic scar，HS）和瘢痕疙瘩（Keloid，KD）是特发于 人类的病理性瘢痕，是整型外科的常见疾病，也是长期以来国内外学者研究的重 点和难点，研究及文献报道每年以 50%的速度增长[1,2]。组织学上，病理性瘢痕 主要表现为修复细胞(主要是成纤维细胞)的大量增殖与凋亡障碍、细胞外基质 ( extracellular matrix,ECM) 中胶原合成与降解间失衡、部分细胞因子的大量产生， 这三者的共同作用构成了病理性瘢痕的生物学基础。成纤维细胞是病理性瘢痕的 主要效应细胞，表现为过度增生、凋亡障碍及分泌大量的细胞外基质为特点，细 胞外基质中胶原、蛋白多糖、糖蛋白等过度沉积、胶原纤维排列紊乱。该病发病 机制与多种细胞因子、多种信号转导通路、多种基因有关，它们调节成纤维细胞 转化、增殖、代谢、凋亡。深入研究信号转导通路与病理性瘢痕成纤维细胞，可 为临床了解病理性瘢痕发病机制和生物学治疗提供依据。 近年来对瘢痕有了较为深入和全面的研究，对其形成有了进一步认识。据新 近研究报道，哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白( mammali an t ar get of r apamyci n， mTOR) / 核糖体 40S 小亚基 S6 蛋白激酶( p70S6K) 信号途径在病理性瘢痕成纤维细 胞增殖、生长中起重要调控作用。mTOR/ p70S6K 信号途径可通过磷脂酰肌醇- 3- 激酶- 丝氨酸/ 苏氨酸蛋白激酶（PI 3K- Akt ）通路来调节。在 mTOR/ p70S6K 信号途 径中，mTOR 属于丝氨酸/ 苏氨酸蛋白激酶，具有蛋白激酶的活性，在体内可磷酸 化多种底物蛋白，p70S6K 和 4E 结合蛋白 (4E-binding protein，4E-BPs)是 mTOR 的直接底物，p70S6K 和 4E-BPs 活化后能够分别激活核糖体 40S 小亚基 S6 蛋白 和真核起始因子 4E( eukar yot i c i ni t i at i on f act or 4E，eI F- 4E) ，从而调控细 胞生长、增殖和细胞周期。在体外培养瘢痕疙瘩的成纤维细胞中，与正常成纤维 细胞相比，瘢痕疙瘩的成纤维细胞中 mTOR、p70S6K 和 4E- BP1 的表达增高，雷帕 霉素可通过抑制 mTOR/ p70S6K 信号途径而抑制成纤维细胞的生长，当雷帕霉素作 用于病理性瘢痕成纤维细胞时，增殖细胞核抗原(PCNA)、cyclin D1、纤维粘连 蛋白(fibronectin, FN) 胶原纤维和 α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达都将下降[3]。 李小明[4]等将 mTOR 基因转染至小鼠的 NI H3T3 成纤维细胞发现 mTOR、p70S6K、 4E-BP1 的表达明显增高，4E-BP1 的磷酸化，使 eI F- 4E 释放，并能促进成纤维 细胞的增殖，mTOR/ p70S6K 信号途径在成纤维细胞的增殖中发挥着重要作用。 雷帕霉素（Rapamycin，Rapa）是链霉菌属丝状菌发酵产生的一种具有抗 真菌作用的大环内酯类抗生素，起初被用为低毒性的抗真菌药物。Rapa 的分子 式为 C51H79NO13，分子量 991ku，为白色固体结晶，熔点为 183～185℃，亲脂性， 可溶解于甲醇、乙醇、丙酮和氯仿等有机溶剂，极微溶于水，几乎不溶于乙醚。 1977 年发现 Rapa 具有免疫抑制作用，1989 年开始把 Rapa 作为治疗器官移植 排斥反应的新药进行试用。目前动物实验及临床应用的效果看，Rapa 是一种疗 效好、低毒、无肾毒性的新型免疫抑制剂[5]。1999 年美国 AHP 公司把它成功开 发为比环孢素活性强 100 倍、肾毒性最低、唯一不诱发肿瘤发生，用于器官移 植抗排斥强效免疫抑制剂新药投放市场。 最近研究发现 Rapa 不仅是新型免疫抑制剂，而且有广泛的抗肿瘤作用[6]。 美国国立癌症研究所等机构研究发现，Rapa 对众多肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、白 血病、肺癌、肾癌等，均有明显抑制肿瘤细胞的增殖的作用，mTOR/ p70S6K 信号 途径在多种肿瘤的生长、增殖分化中起到关键作用[7]，是一些肿瘤的新的潜在治 疗位点[8]。 总之，瘢痕疙瘩的产生是创伤愈合过程中，主要效应细胞成纤维细胞过度增 殖、凋亡障碍及分泌大量的细胞外基质，细胞外基质胶原、蛋白多糖、糖蛋白等 过度沉积、胶原纤维排列紊乱造成的，具有肿瘤的某些生物学特性。mTOR/ p70S6K 信号途径广泛参与细胞增殖、分化，促进细胞的生长。雷帕霉素是一种新型免疫 抑制剂，对多个肿瘤细胞