急性毒性临床前药物毒理学评价的内容.ppt

毒性作用观察 中毒体征及发生过程 详细观察和记录动物出现的中毒体征 发生时间 体征发展的经过 各个系统的特征 初步确定急性毒性靶器官 不同表现提供毒性机制的信息 续表 啮齿类动物急性中毒表现 毒性作用观察 死亡情况和时间分布 实验动物的死亡数对LD50值产生明显影响 分析中毒死亡时间的分布规律可以提供重要信息 ：原形，代谢 体 重 毒性作用观察 反映动物中毒后综合性整体变化，比较客观简便的量化指标 应定期多次称量动物的体重变化，一般为每周1次或2次 对体重指标的变化要仔细观察和分析 体重变化的原因 毒性作用观察 影响食欲或消化系统的功能 影响食物的吸收和利用 影响水的摄取 肾功能急性损伤 毒性作用观察 病理检查 死亡动物：大体病理变化，如脏器外观、大小、色泽的变化，有无充血、出血、水肿或其他改变 存活动物：观察期结束时亦应进行解剖检查，必要时做组织病理学检查 （六） 观察时间和周期 染毒以后应即刻开始观察动物中毒表现和死亡情况 给药当天应连续或多次观察，以后可根据情况，每天2次或多次观察直至试验周期结束 观察周期一般为14天 LD50(LC50)计算时以观察周期内各组动物的总死亡数为依据 不同化学物质引起动物死亡的时间存在个体差异 速杀型化学毒物仅计算24h的死亡率 观察时间和周期 急性毒性试验求出LD50(LC50)值，通过LD50值进行急性毒性分级(acute toxicity classification)，评价毒物的急性毒性强弱，比较毒物的急性毒性大小 六、急性毒性分级和评价 急性毒性分级和评价 急性毒性分级和评价 按照急性毒性分级标准评价毒性大小是相对粗略的分级 报告：LD50、急性毒性级别；中毒体征、出现体征时间、死亡前征兆、死亡时间和剂量组间分布、存活动物的体重变化和恢复情况、死亡动物的病理变化 举例 吴茱萸不同组分对小鼠急性毒性 试验比较研究 1、实验目的 临床上曾有服用吴茱萸过量致死的不良反应报道，并在血中检测出了吴茱萸生物碱。 为了全面、客观、科学地考察吴茱萸药材的毒性，初步判断不同提取方式对其毒性的影响，为进一步深入、系统研究吴茱萸的毒性，本试验对吴茱萸药材的不同组分进行了急性毒性试验比较研究，以期为临床安全合理用药提供试验依据。 2、药物和材料 2、药物和材料 3、方法 挥发油组分的LD50测定： 3、方法 每天观察1 次，称取体重，密切观察各小鼠的动度进食、饮水情况及14d 内可能出现的动度、异常肌肉运动、对外反应、瞳孔改变、异常分泌物、大小便异常、眼球凸出、眼睑下垂、呼吸异常、皮肤颜色改变等毒性反应和死亡情况。 若有小鼠死亡，则将死亡小鼠解剖,肉眼观察脏器的改变，14 d观察期结束后,将每组存活的小鼠处死进行解剖,按照上述同样方法对主要脏器大体病理变化进行肉眼观察。 4、结果 4、结果 4、结果 4、结果 4、结果 与全组分组，醇提组分组，水提组分组的结果进行比较，详见文献，得到以下结论： 急性毒性评价 外源化学物急性毒性分级（WHO） 毒性分级 大鼠一次经口LD50 (mg/kg) 6只大鼠吸入4小时，死亡2~4只的浓度(ppm) 兔经皮LD50(/mg/kg) 对人可能致死的估计量 g/kg 总量(g/60kg) 剧毒 1 10 5 0.05 0.1 高毒 1~ 10~ 5~ 0.05~ 3 中等毒 50~ 100~ 44~ 0.5~ 30 低毒 500~ 1000~ 350~ 5~ 250 实际无毒 5000~ 10000~ 2180~ 15 1000 掌 握 1、掌握急性毒性作用的概念 2、掌握急性毒性实验的研究内容 3、熟悉急性毒性的分级 扩展阅读 1、王心如主编.毒理学实验方法与技术.人民卫生出版社。 2、卡萨瑞特 道尔著.《毒理学基础》 3、黄伟等，吴茱萸不同组分对小鼠急性毒性试验比较研究，2010，7（3）：129-134. Contact me: jinjing@mail.sysu.edu.cn临床前药物毒理学评价的内容 急性毒性作用 长期毒性作用 局部毒性作用 特殊毒性作用 一般药理研究 毒理学研究 毒性作用 安全性药理研究 副作用 急性毒性研究 金 晶 中山大学药学院 jinjing@mail.sysu.edu.cn 全身用药的毒性研究 急性毒性研究 长期毒性研究 急性毒性实验研究 第一节 相关概念及目的 第二节 急性毒性实验内容 第三节 案例分析 一、基本概念 急性毒性 (acute toxicity)： 指机体（人或试验动物）一次接触或24小时内多次接触化学物后在短期（最长到14天）内所发生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。 急