胰高血糖素样肽与2型糖尿病治疗研究.docVIP

胰高血糖素样肽与2型糖尿病治疗研究 潘瑶(中南大学药学院硕士研究牛湖南长沙410000) 【中图分类号】R977.1+5【文献标识码］A［文章编号】1672-5085 (2012 )21-0263-03 【 】2型糖尿病是严重威胁人类健康的常见病。胰高血糖素样肽及其类似 物是现在临床上普遍采用的治疗药物。新类似物的出现和心血管保护等其他作用 的研究为临床胰高血糖素样肽及其类似物的应用提供了新的立论依据和思路。 【关键词】2型糖尿病胰岛血糖素样肽类似物心血管 2型糖尿病是以胰岛素抵抗和进行性b细胞功能降低为主要特征的慢性 病。长期研究发现口服葡萄糖比静注葡萄糖产牛更强的促胰岛素作用，提示胃肠 道系统有调节血糖的作用。介导这种效应的主要肠源性激素是胰高血糖素样肽?1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1)O随着肠促胰岛素现象的生理和病理生理研究 的广泛共识促进了 2型糖尿病GLP-1治疗的新发展。 1胰高血糖素样肽实现降糖的途径 GLP-1是由小肠L型分泌细胞合成分泌的一种促胰岛素释放激素，还可 以通过促进b细胞的增殖，减少b细胞的凋亡，抑制alpha;糖原分泌等实现广 泛降糖作用。在体内，一般认为GLP-1分泌后主要通过与GLP-1受体，一个G蛋 白偶联受体，结合发挥其效应。胰岛b细胞上表达GLP-1受体,GLP-1受体的激 活可引起两条下游通路即：产生第二信使cAMP继而活化蛋白激酶A (protein kinase A)和间接活化内皮牛长因子受体激活磷脂酰肌醇3激酶 (phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K) /AKt 信号⑴。 1.1直接促进胰岛素的释放 糖促胰岛素分泌是通过一些离子或者非离子信号通路调节的，即在体内 KATP通道依赖和非KATP通道依赖。一般认为GLP-1能抑制b细胞的KATP通 道,KATP通道关闭引起膜去极化，引起钙通过电压依赖性的钙通道内流，引起胰 岛素的释放，并且其机制可能是通过cAMP/PKA途径［2］。 1.2增加胰岛b细胞的增殖及减少b细胞的凋亡 进行性beta;细胞功能障碍在2型糖尿病的病理生理过程中起重要作用o 在体实验证实GLP-1能刺激小鼠胰岛b细胞的增殖，在人鼠b细胞株中，GLP-1 可以用过(PI3?K)通路促进DNA的合成。GLP-1在beta;细胞胰岛素基因转录和增 殖的效应可能是通过上调转录因子胰腺十二指肠同源盒(pancreatic duodenal homeobox-1, PDX-1)。PDX-1 迁移到 RIN 1046-38 细胞核也是依赖 cAMP/PKAo GLP-1在细胞增殖中的作用可能包含了 PI3?K下游细胞外信号相关激酶 (extracellular sign al-related kin ase, ERK) 1/2 and p38 mitoge activated protei n kinase (MAPK).这些研究也正是GLP-1引起的蛋白激酶C protein kinase C(PKC) 活化也参与了beta;-cell增殖。因此至少有两条信号通路(PI3-K活化ERK, MAPK, or PKC和cAMP/PKA介导的PDX-1易位)参与GLP-1对b细胞的增殖的效应［3］。 除了能增加胰岛b细胞的增殖外，大量研究报道了抗b细胞的凋亡的作 用。在体Zucker糖尿病肥胖大鼠模型实验证实连续给予两天GLP-1注射能够明显 降低b细胞的凋亡［4］,小鼠胰岛瘤细胞给予GLP-1处理能够明显的降低促凋亡试 剂引起的凋亡［5］。体外分离的人胰岛组织在GLP-1处理5天后能够I保留完整的 三维结构和完整细胞膜⑹。但是对于GLP-1抑制凋亡的机制了解不是很完全， GLP＜［抑制氧化应激引起的凋亡是通过cAMP?和Ptdlns-3K-依赖的途径共同介导 的。 1.3抑制alpha;细胞胰高血糖素的分泌 除了 b细胞功能障碍和胰岛素抵抗外，高胰高血糖素症在2型糖尿病的 病理生理过程中也起重要作用。alpha;细胞受损和高胰高血糖素是糖耐量受损 的早期特征，并且在糖尿病病人中正常的餐后胰高血糖素抑制作用受损。所以， 能够降低alpha;细胞胰高血糖素的分泌、改善高胰高血糖素症也可以有效的降 低血糖，改善糖尿病病人的病理状况。人量人体内试验证实，在给予GLP-1治疗 的2型糖尿病病人中能够有效抑制餐后alpha;细胞胰高血糖素的分泌，从而有 效降低餐后血糖波动［7］。 1.4降低胃排空，减少食欲 糖尿病病人一般伴有饥饿感和食欲旺盛，而葡萄糖及能量过多摄入进一 步加重了病情的进展。GLP-1通过直接作用于胃平滑肌降低胃排空，并且抑制餐 后胃酸分泌。同吋它也通过抑制平滑肌活性降低小肠蠕动，导致整个GI束影响 吸收