计算机辅助药物分子设计第四章药效团.ppt

计算机辅助药物分子设计 结构生物信息学应用之一 药效团 Pharmacophore 计算机辅助药物分子设计 结构生物信息学应用之一 1、药效团简介（历史、原理、分类） 2、药效团的构建 3、构建药效团的流程 4、药效团的应用 5、药效团的应用实例 1、药效团简介（定义、历史、分类） 间接法 直接法 1、药效团简介 实例 （1） 阿片类止痛药中的药效基团 吗啡 (Morphine) 左啡诺 (Levorphanol) 美他佐辛 (Metazocine) （2） 5-HT3受体拮抗剂的药效基团 利卡司琼 胃复安 枢复宁 1、药效团简介（定义、历史、分类） 历史 1967年由Lemont Kier 第一次在文献中使用 药效团 a molecular framework that carries ( phoros ) the essential features responsible for a drug’s ( pharmacon ) biological activity” “A molecular framework that carries the essential features responsible for a drug’s biological activity” Lemont Kier Paul Ehrlich 1、药效团简介（定义、历史、分类） 定义 1、药效团简介（定义、历史、分类） 定义分解 1、药效团简介（定义、历史、分类） 1 2 2、药效团构建 （1）药效特征元素 在早期药效团模型中，具体的原子或原子团被作为药效特征元素 目前药效团中药效特征元素指一般化的化学功能结构体 氢键相关 电性相关 疏水性相关 2、药效团构建 药效特征元素 A、氢键给体 / 氢键受体 氢键给体包括氢原子以及与之相连的氧原子 和氮原子,包括： A．非酸性羟基（-OH ） B．氨基 （ -NH2 ） C．次氨基（ -NH- ） 氢键给体 氢键给体矢量方向示意图 任何带有孤对电子的原子，如氮、氧、氟、硫等，都可以作为氢键受体。但过于宽泛的定义往往会降低药效团的准确性。因此，在一般的药效团模型方法中仅仅只考虑药物分子中最常见的氢键受体形式，包括： A． sp 或sp2 杂化的氧原子 （ ） B．与碳原子以双键形式相连的硫原子 （ ） C．与碳原子以双键或三键相连的氮原子 （ ） 药效特征元素 A、氢键给体 / 氢键受体 氢键受体 2、药效团构建 氢键受体矢量方向示意图 药效特征元素 B、正电荷中心 / 负电荷中心 配体上的电荷中心是指配体上的带电基团，由于具有较多的部分 电荷，这些基团往往可以和受体形成盐桥或较强的静电吸引作用。 正电荷中心 A．带正电荷的原子； B．伯、仲、叔脂肪胺中的氮原子； C．氮-氮双取代的脒基中的亚氨氮 原子或三氮取代的胍基中的亚氨氮原子； 2、药效团构建 R-NH2 R-NH-R R3N 正电荷中心药效特征示意图 药效特征元素 B、正电荷中心 / 负电荷中心 负电荷中心 A．带负电的原子； B．磷酸二酯和磷酸酯中羟基； C．羧酸、亚磺酸或磷酸中羟基氧； D．硫酸和磺酸中羟基氧； E．磷酸单酯和磷酸中两个羟基氧 F．三氟甲基磺酰胺中的氮原子； G．四唑中的氨基氮原子。 2、药效团构建 负电荷中心药效特征示意图 药效特征元素 C、疏水中心 / 芳香中心 疏水相互作用是配体与受体相互识别的重要作用方式。配体与受体上的疏水基团有倾向于形成紧密的疏水性内核。 (1) 疏水基团一般由非极性原子组成， 有疏水相互的片段很多，如甲基、乙基 、苯环等。 (2) 疏水中心要用一个点表示配体与 受体形成疏水相互作用的部位。 疏水中心 2、药效团构建 疏水中心药效特征示意图 (1) 芳环可以参与药物分子和蛋白受体之间π电子离域系统 的π – π 相互作用。芳环中心主要包括五元和六元芳环 ，如噻吩、苯环等。 (2) 在药效团模型方法中，芳环需要由 两个参量来定义：一个参量是芳环的 空间位置，即芳环中所有原子的几何 中心；另一个参量是芳环平面矢量方 向，一般用垂直于芳环平面的矢量来描述。 药效特征元素 芳香中心 C、疏水中心 / 芳香中心 2、药效团构建 芳环中心药效特征示意图 药效特征元素 D、排斥体积 在药效团模型中，排斥体积指在配体的某些取代位置上存在某些原子或原子团可能会和受