肿瘤分子生物学基础.pptx

肿瘤分子生物学基础;Cell, 144 (5), 2011 Robert A. Weinberg;内容;;DNA损伤与修复;DNA损伤与修复（Damage and Repair）;DNA损伤;DNA修复;BRCA1/2 and PARP1;细胞信号通路和肿瘤;信号转导;配体（Ligand） 受体（Receptor） 第二信使（Second messenger） 接头蛋白（Adaptor） 胞内激酶（Kinase）;细胞信号转导的主要通路;㈡ G蛋白的作用原理 信号分子与受体结合后，G蛋白发生构象改变，即与GTP结合时的激活态和GDP结合时的钝化态。;㈢小分子量G蛋白 除了异源三聚体G蛋白外，胞内还存在一种单链GTP结合蛋白，由于分子量仅为20-30KD，因而称之为小G蛋白。同样具有GTP酶活性，在多种细胞反应中具有开关作用。如：Ras（原癌基因产物）、 Rho（调节细胞骨架网络）、Rab（调节细胞内膜转运）、Arf等家族 ;二、受体型酪氨酸激酶介导的信号通路;三、非受体型酪氨酸激酶介导的信号通路;四、核受体信号传导通路;五、肿瘤坏死因子受体介导的信号通路;六、mTOR 信号通路 （能量整合）;七、Wnt 信号传导通路 （抑制-激活）;八、Integrin信号传导通路 （整合环境）;九、Notch 转导通路 （细胞和细胞通话）;信号转导异常与肿瘤;二、信号转导与肿瘤的治疗 靶点：修复异常的信号转到途径。如抑制生长因子受体结合，抑制蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，抑制酪氨酸激酶等。如EGFR抑制剂、Her2抑制/抗体等。 问题：不同的信号可以激活同一条转导通路，而同一信号往往能够激活多条转导通路，因此容易获得抗性。 解决方法：多靶点联合用药；开发新类型的靶点，如代谢领域里的靶点。;Signal transduction network;细胞增殖和肿瘤生长;肿瘤细胞增殖不受机体的调控，而正常细胞增殖要受机体调控，不能无限生长。 恶性肿瘤的自然生长史包括：一个细胞的恶性转化、转化细胞的克隆性增生、局部浸润、远处转移。;肿瘤的生长方式;1.肿瘤细胞生长的倍增时间（doubling time） ： 即肿瘤细胞增加一倍所需要的时间 2.肿瘤细胞生长的生长分数（growth fraction）（增殖指数）： 即处于增殖状态（S、G2）的细胞比例 生长最旺盛的肿瘤增殖指数也仅有20%左右。 3.肿瘤细胞的生成与死亡 增多=生成 – 死亡 ;肿瘤细胞生长调控机制及影响因???;肿瘤的细胞周期;肿瘤的细胞凋亡;肿瘤血管增生;肿瘤治疗;肿瘤转移生长;干细胞和肿瘤干细胞;肿瘤干细胞;细胞死亡;细胞死亡的定义和分类;功能分类;细胞死亡的具体形式;1.凋亡（Apoptosis）;凋亡的分子机制;凋亡的生理及病理意义;凋亡与肿瘤治疗;;程序性坏死分子机制;坏死的生理意义： 坏死在一定情况下可以替代凋亡来清除不必要的细胞。 参与多种生理信号过程：排卵、骨纵向生长相关的软骨细胞死亡及小肠和大肠的细胞周转。 参与T淋巴细胞的活化后细胞死亡（AICT)，使免疫应答后T细胞数量减少。 坏死是一种后备机制，而不是主要的细胞死亡机制（上述过程中通常坏死与凋亡同时发生或在凋亡受抑制时。）;自噬是一种进化保守的代谢途径，使真核细胞能够降解并回收细胞组分进行再利用。; 诱导阶段 成核阶段 延伸阶段（Autophagosome）;自噬的分子机制;自噬性细胞死亡的生理和病理意义;自噬性细胞死亡与肿瘤发生;自噬是一种死亡方式吗？还是一种存活方式？;其他死亡形式--失巢凋亡（Anoikis）;其实就是炎性Caspase-1,4,5等引起的程序性坏死 ;其他死亡形式—副凋亡（Paraptosis）;程序性细胞死亡和肿瘤;肿瘤代谢重编程; 产生能量 物质合成 膜脂 蛋白 核酸;肿瘤中的异常代谢;尚未解??的Warburg效应 ;有氧糖酵解 2ATP;谷氨酰胺依赖性;从头合成脂肪酸;Metabolic network;肿瘤异质性和治疗;肿瘤异质性—精准治疗？;结语—中国梦